【摘要】：精準醫(yī)學應用"組學"和系統(tǒng)生物學在分子水平上分析患者的病因,并以靶向治療手段對患者做個體化處治。精準醫(yī)學與藥物密切相關。藥物作為治療手段和物質(zhì)供給側(cè),在精準醫(yī)學中主要體現(xiàn)兩個方面:針對特定的靶標或機制進行新藥研發(fā);針對疾病的分子特征對患者做個體化治療的臨床應用�；谔囟ò袠搜邪l(fā)新分子實體是實施精準醫(yī)療的前提與保障;而精準醫(yī)療的效果和發(fā)現(xiàn)的線索又反饋于新藥深化研究,二者相互依存和促進。在精準醫(yī)學的框架下,新藥研究所涵蓋的大都是熟知內(nèi)容:靶標的發(fā)現(xiàn)與確證;靶標與適應證的關聯(lián)(概念驗證);先導物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化;臨床前研究的藥效、藥代和不良反應與臨床試驗的關聯(lián);藥品設計、產(chǎn)業(yè)化和藥物經(jīng)濟學的精益化等。從分子水平的視角看,藥物的療效源于藥物分子的特定原子或基團與生物大分子的互補性和在三維空間的相互結(jié)合,這些原子基團或片段的嚴格排布映射了與效應靶標的精確結(jié)合。靶標蛋白即使發(fā)生微小的殘基改變,也會導致大分子的構(gòu)象變化,這時藥物的分子結(jié)構(gòu)必須做精細的微調(diào)以適配變化了的結(jié)構(gòu)(構(gòu)象)要求以避免脫靶作用。為了進行個體化治療,需要根據(jù)患者生物標示物的分子特征選擇有針對性的藥物,因而需要研制多種新分子實體。本文列舉一些實例試圖解析在精準醫(yī)學時代藥物分子設計的某些趨勢。
【圖文】：

?它攜帶有Bcr-Abl癌基因,表達的Bcr-Abl融合蛋白,含有功能高度激活的酪氨酸激酶,導致細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的失控,引起慢性粒細胞白血病(CML)的發(fā)生。CML具有Abl激酶高表達的遺傳特征,作為分子靶標,諾華成功研制口服治療CML的藥物伊馬替尼(1,imatinib),經(jīng)概念驗證和臨床研究,成為首個治療CML的有效藥物,也因此開創(chuàng)了分子靶向藥物治療的新領域。伊馬替尼是通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設計(SBDD)與藥物化學構(gòu)效關系(SAR)而實現(xiàn)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的,研制過程漫長而曲折,本文不擬作全面介紹,只從晶體結(jié)構(gòu)和結(jié)合特征對設計的關鍵問題加以說明。圖1a和b分別是伊馬替尼與Abl激酶的結(jié)合特征和疏水結(jié)合的內(nèi)環(huán)境。其結(jié)合要點概述如下:①苯環(huán)A的6位甲基(又稱作旗甲基,flag-methyl)設計的重要性:甲基處于-NH-的鄰位,鄰位基團的阻轉(zhuǎn)效應逼迫嘧啶連同吡啶環(huán)發(fā)生一定角度的扭轉(zhuǎn),定向地采取了穩(wěn)定的構(gòu)象,將吡啶環(huán)“送到”酶的Tyr253殘基處,發(fā)生π-π結(jié)合作用;②連接苯環(huán)A與嘧啶環(huán)的-NH-作為氫鍵給體與酶的重要殘基Thr315的側(cè)鏈羥基(接受體)形成氫鍵,Thr315是催化中心的門戶氨基酸,守護和維持催化過程。由于羥基與伊馬替尼的-NH-形成氫鍵,Thr315失去了門戶守衛(wèi)的作用;③A環(huán)4位的連接基-NH-CO-將B環(huán)及其連接的片段引圖1伊馬替尼分子(黑色)與Abl激酶的結(jié)合特征(a)、與Abl疏水結(jié)合示意圖(b)

lT315I的門戶殘基無氫鍵形成能力,而且擴大了空間障礙,就沒有必要保留-NH-片段,而是用乙炔基連接苯環(huán)A與雜環(huán)。乙炔基是疏水性的線型小體積連接基,它避開異亮氨酸側(cè)鏈的阻擋,使得咪唑并吡啶雜環(huán)得以進入疏水腔中。此處乙炔基為”光禿”的兩個sp1雜化的碳原子,位阻最小,長度適宜。相應的乙烯基或亞乙基化合物活性降低,提示反式或順式雙鍵以及柔性的亞乙基不利于結(jié)合,說明精確設計乙炔基之成功。②將A環(huán)的4-胺酰基變?yōu)?-酰胺基,位置的變遷和胺�；哪嫦�,增強了氫鍵的結(jié)合力,并且有利于將苯環(huán)B輸送入疏水腔中。圖2是帕那替尼與AblT315I晶體結(jié)構(gòu)的簡圖,標示出乙炔基與異亮氨酸側(cè)鏈的相對位置以及酰胺片段的結(jié)合特征[2]。4發(fā)掘和利用藥物與靶標有利結(jié)合的微觀特征4.1提高結(jié)合熱力學的焓貢獻——第二代HIV蛋白酶抑制劑地瑞那韋藥物的活性取決于同靶標的結(jié)合強度,結(jié)合能ΔG越高,活性越強。熱力學告訴我們,藥物與靶標結(jié)合的自由能是由焓(ΔH)與熵(TΔS)構(gòu)成,雖然焓與熵之間的貢獻往往有補償作圖2帕那替尼與AblT315I晶體結(jié)構(gòu)簡圖用(enthalpy-entropycompensaton,即焓強熵弱或熵強焓弱),但精細的分子設計可以實現(xiàn)焓熵同向正貢獻,并且使焓貢獻最大化,降低仍屬正貢獻的熵份額,成為優(yōu)質(zhì)藥物。疏水性藥物與靶標的結(jié)合往往是熵因素占優(yōu),結(jié)合能大都來源于疏水結(jié)合,這種結(jié)合的特異性不如焓因素(例如氫鍵,鹽鍵等)高,而且高疏水性藥物的代謝作用也比較復雜。Tibotec公司研制的地瑞那韋(3,darunavir)經(jīng)美國FDA批準于2006年上市,治療艾滋玻地瑞那韋是模擬水解反應過渡態(tài)的HIV蛋白酶抑制劑,屬于第二代產(chǎn)品。從化學結(jié)構(gòu)看,地瑞那韋類似于GSK公司研制的安普那韋(4,amprenavir),只是在四氫呋喃環(huán)上又并合了一個四氫呋喃環(huán)。地

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 翟紅梅;曹長春;韓永紅;劉家秀;;從頭藥物設計技術(shù)[J];北方藥學;2013年02期

2 魯中正;;全分子藥物設計方法[J];國外醫(yī)學.藥學分冊;1993年04期

3 李亮助,孫強明;生物信息學在藥物設計中的應用[J];生命的化學;2003年05期

4 張珉,張萬年,宋云龍,盛春泉;全新藥物設計方法的新進展[J];藥學進展;2003年06期

5 徐艷霞;趙明;王玉記;吳建輝;李莉;張建偉;康貴峰;彭師奇;;藥物設計中的偽肽先導結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)(英文)[J];首都醫(yī)科大學學報;2010年05期

6 李煒;葉德泳;仇綴百;鹿文博;;基于創(chuàng)新型人才培養(yǎng)的藥物設計學課程建設[J];藥學教育;2011年01期

7 陳維敬;仲維清;;蛋白質(zhì)結(jié)晶的新進展與藥物設計[J];藥學實踐雜志;2012年02期

8 尤啟冬;;《藥物設計策略》書評[J];藥學學報;2012年10期

9 尤啟冬;;《藥物設計策略》書評[J];中國藥物化學雜志;2012年05期

10 尤啟冬;;《藥物設計策略》書評[J];中國新藥雜志;2012年21期

相關會議論文 前10條

1 來魯華;;從基于結(jié)構(gòu)到基于系統(tǒng)的藥物設計(英文)[A];第六屆全國化學生物學學術(shù)會議論文摘要集[C];2009年

2 萬曉霞;;國內(nèi)外藥物設計文獻對比研究分析[A];中國藥理學會制藥工業(yè)專業(yè)委員會第十一屆學術(shù)會議論文摘要匯編[C];2004年

3 苑亞夏;裴劍鋒;來魯華;;基于結(jié)構(gòu)的全新藥物設計方法[A];第一屆全國生物物理化學會議暨生物物理化學發(fā)展戰(zhàn)略研討會論文摘要集[C];2010年

4 徐志建;劉正;陳彤;陳甜甜;劉正;田廣輝;石靜;王雪蘭;盧運祥;閆秀花;王貫;蔣華良;陳凱先;王淑東;許葉春;沈敬山;朱維良;;鹵鍵在藥物設計中的應用[A];第十一屆全國計算（機）化學學術(shù)會議論文摘要集[C];2011年

5 徐筱杰;陳麗蓉;古江勇;;基于系統(tǒng)途徑的藥物設計[A];第十一屆全國計算（機）化學學術(shù)會議論文摘要集[C];2011年

6 郭宗儒;;分子多樣性、互補性和相似性-藥物設計的策略基礎[A];第七屆全國生化藥理學術(shù)討論會論文摘要集[C];2000年

7 劉克良;周寧;周文霞;謝劍煒;;抗蛋白酶降解的長效肽類藥物設計及作用機制研究[A];2006第六屆中國藥學會學術(shù)年會論文集[C];2006年

8 張國棟;溫創(chuàng)宇;劉煥亮;徐峻;;以β-葡萄糖醛酸酶為靶標的抗癌助劑的藥物設計[A];中國化學會第28屆學術(shù)年會第14分會場摘要集[C];2012年

9 饒立;郭文平;徐昕;;新型復合計算化學方法XO在藥物設計中的應用前景[A];中國化學會第27屆學術(shù)年會第03分會場摘要集[C];2010年

10 蔣建利;;藥物基因組與個性化藥物設計——CD147靶點藥物研究進展[A];2013年中國藥學大會暨第十三屆中國藥師周報告集[C];2013年

相關重要報紙文章 前5條

1 記者 陶婷婷;藥物設計新方法可預測藥效[N];上�？萍紙�;2013年

2 本報特約撰稿 王進;打破藥物設計思路的桎梏[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2013年

3 莊愉;從兩條途徑進行合理藥物設計[N];中國醫(yī)藥報;2007年

4 暨南大學醫(yī)藥生物技術(shù)研究開發(fā)中心 鄭青;生物信息學唱主角[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2001年

5 鄭千里;非典藥物設計有了新靶點[N];科技日報;2003年

相關博士學位論文 前6條

1 王樹青;基于SARS和H5N1病毒關鍵蛋白酶的計算機輔助藥物設計[D];天津大學;2008年

2 鄧菁;基于結(jié)構(gòu)的藥物設計和優(yōu)化及兩種有機小分子不對稱催化反應研究[D];華東理工大學;2012年

3 徐巖;基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的多肽與類似物的設計，合成及在生物醫(yī)學中的應用[D];吉林大學;2013年

4 張麗龍;新型異黃酮化合物F11的藥物設計、抗癌活性與遺傳生殖毒性研究[D];第三軍醫(yī)大學;2007年

5 展鵬;新型芳唑（嗪）巰乙酰胺類HIV-1 NNRTI的設計、合成與活性研究[D];山東大學;2010年

6 孫正基;依據(jù)遠程WEB生物信息平臺靶向設計人端粒酶催化亞基反義寡核苷酸藥物的研究[D];第一軍醫(yī)大學;2002年

相關碩士學位論文 前8條

1 張賀;基于細菌分裂蛋白FtsZ靶點的藥物設計及生物活性研究[D];天津理工大學;2015年

2 耿河記;基于病原體關鍵靶點的藥物設計和機理研究[D];福州大學;2014年

3 叢肖靜;以HIV-1 gp41與CCR5為靶點的藥物設計研究[D];北京工業(yè)大學;2009年

4 鄺光林;基于大麻素CB1受體和雌激素受體的藥物設計研究[D];華東理工大學;2012年

5 盧春華;靶向5-HT_（2C）R和GLP-1R的分子模擬與藥物設計研究[D];華東理工大學;2011年

6 丁鵬;基于Linifanib的me-too類藥物設計、合成及其激酶抑制活性研究[D];華東理工大學;2012年

7 金芳芳;基于糖尿病相關靶標β_3-AR和GLP-1R的藥物設計研究[D];華東理工大學;2012年

8 張珉;計算機輔助全新藥物分子設計方法研究[D];第二軍醫(yī)大學;2005年

，

本文編號：2556013