【摘要】：巨噬細(xì)胞及NLRP3炎癥小體在肥胖誘導(dǎo)的炎癥及胰島素抵抗中發(fā)揮了巨大作用。然而,通過(guò)調(diào)控NLRP3炎癥小體治療胰島素抵抗的藥物卻非常少見(jiàn)。肥胖誘導(dǎo)的炎癥能引起胰島素抵抗,炎癥小體來(lái)源的IL-1β在其中起到的重要作用越來(lái)越被關(guān)注。首先在第一章中,我們?cè)隗w外發(fā)現(xiàn)小檗堿顯著抑制飽和脂肪酸誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體的激活及IL-1β的釋放。在第二章中,我們通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小檗堿顯著上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclinl(ATG6)及LC3B-Ⅱ的表達(dá),并且增加了巨噬細(xì)胞中自噬小體的數(shù)目。更重要的是,加藥同時(shí)抑制自噬,小檗堿對(duì)于NLRP3炎癥小體激活的作用則被逆轉(zhuǎn)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證小檗堿對(duì)于巨噬細(xì)胞自噬的調(diào)控作用是否依賴于.AMPK磷酸化的激活。我們?cè)诩铀幫瑫r(shí)加入AMPK抑制劑Adenine 9-β-D-arabinofuranoside (Ara-A)。我們發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)于NLRP3炎癥小體激活的作用被逆轉(zhuǎn)。由此,我們證明AMPK/mTOR/p70S6K信號(hào)通路在小檗堿對(duì)于巨噬細(xì)胞自噬的調(diào)控中起到了重要作用。在第三章中,我們建立了高脂飲食誘導(dǎo)小鼠胰島素抵抗模型。在喂食高脂飼料14周后,對(duì)小鼠基礎(chǔ)血糖水平、基礎(chǔ)胰島素水平、附睪脂肪占體重比例、附睪脂肪細(xì)胞體積、葡萄糖耐受、胰島素耐受等指標(biāo)進(jìn)行了系統(tǒng)檢測(cè),與喂食正常飼料的小鼠相比,高脂喂養(yǎng)的小鼠的基礎(chǔ)血糖水平、基礎(chǔ)胰島素水平、附睪脂肪占體重比例、附睪脂肪細(xì)胞體積均有顯著增加,而對(duì)葡萄糖耐受與胰島素耐受能力均顯著降低。這些結(jié)果提示,模型小鼠體內(nèi)出現(xiàn)了明顯的糖代謝紊亂以及胰島素抵抗現(xiàn)象,可作為胰島素抵抗的體內(nèi)模型進(jìn)行后續(xù)研究。我們?cè)诖四Ｐ蜕蠈?duì)小檗堿改善胰島素抵抗的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。開(kāi)始對(duì)小鼠進(jìn)行給藥干預(yù)。每天給藥1次,以灌胃注射方式,給予75 mg/kg以及150 mg/kg的小檗堿。結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)連續(xù)20天的給藥,給藥組的小鼠附睪脂肪占總體重的比例有一定程度的下降,表明小檗堿通過(guò)對(duì)脂肪組織中NLRP3炎癥小體激活的抑制,緩解了高脂飲食誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體依賴的炎癥及代謝紊亂。 巨噬細(xì)胞剔除及轉(zhuǎn)輸實(shí)驗(yàn)證明了兩點(diǎn)：其一,小檗堿對(duì)于巨噬細(xì)胞的作用在其緩解高脂誘導(dǎo)的胰島素抵抗中發(fā)揮了很大作用；其二,小檗堿的這一作用是通過(guò)對(duì)自噬的調(diào)控實(shí)現(xiàn)的。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)小檗堿上調(diào)了脂肪相關(guān)巨噬細(xì)胞的自噬,進(jìn)而發(fā)揮其抗炎作用。這一發(fā)現(xiàn)為治療胰島素抵抗提供了新的可行的策略。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R96

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王振磊;孫萍萍;李天曉;黎曙霞;;白頭翁湯激活NLRP3炎癥小體治療炎癥性腸病的研究[J];中藥材;2012年08期

2 鈕憶欣;蘇青;;NLRP3的炎性反應(yīng)在2型糖尿病中的作用[J];醫(yī)學(xué)綜述;2011年02期

3 宋智;姜瀾;林正梅;;NLRP3及其在口腔疾病中的研究進(jìn)展[J];中華口腔醫(yī)學(xué)研究雜志(電子版);2012年05期

4 毛開(kāi)睿;孫兵;;NLRP3炎癥小體研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代免疫學(xué);2011年01期

5 王定坤;陳廣;陸付耳;;NLRP3炎癥小體與2型糖尿病的研究進(jìn)展[J];生理科學(xué)進(jìn)展;2014年02期

6 隋永恒;連敏;華靜;;體內(nèi)外高脂對(duì)肝臟NLRP3炎性小體相關(guān)基因表達(dá)的影響[J];胃腸病學(xué);2014年01期

7 張懿;劉磊;劉韻資;張婷;蔣春雷;;NLRP3炎性小體研究新進(jìn)展[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2014年09期

8 蔣建燁;田nI;張艷;;NLRP3炎癥體與炎癥性疾病[J];微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展;2012年01期

9 宋麗敏;尚游;吳艷;;NLRP3炎性小體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的作用[J];中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志;2014年04期

10 ;生化與細(xì)胞所研究發(fā)現(xiàn)TRIM30負(fù)性調(diào)控NLRP3炎癥小體的激活[J];東北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào);2010年11期

相關(guān)會(huì)議論文 前4條

1 鐘琳曄;楊汀;;NLRP3炎癥小體及其激活產(chǎn)物在慢性阻塞性肺疾病中的作用研究進(jìn)展[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2013第十四次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

2 王振磊;孫萍萍;李天曉;黎曙霞;;白頭翁湯激活NLRP3炎癥小體治療炎癥性腸病的研究[A];2013年廣東省藥師周大會(huì)論文集[C];2013年

3 黃馨;軒東英;章錦才;;NLRP3信號(hào)通路在牙周炎與糖尿病相互關(guān)系中的研究[A];第十次全國(guó)牙周病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2014年

4 王彥君;龔國(guó)清;陳建軍;陳刪;牛永芝;熊利燕;孔維佳;;慢性鼻竇炎伴與不伴鼻息肉與NLRP3炎癥小體的關(guān)系[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)耳鼻咽喉——頭頸外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前3條

1 吳劍波;NLRP3炎性體對(duì)機(jī)械通氣所致肺損傷的調(diào)節(jié)作用[D];山東大學(xué);2014年

2 付岳;白藜蘆醇抑制輻射誘導(dǎo)的NLRP3炎癥蛋白復(fù)合體激活的機(jī)理研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

3 鄭飛;動(dòng)脈粥樣硬化中NLRP3炎癥體的組織學(xué)表達(dá)及基因干預(yù)研究[D];山東大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 謝海龍;2型糖尿病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞NLRP3炎性體mRNA表達(dá)和炎性因子水平與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究[D];長(zhǎng)江大學(xué);2015年

2 沈文文;miR-20a對(duì)AA大鼠模型滑膜細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的調(diào)控作用及其機(jī)制的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

3 徐曉艷;TIM-4與2型糖尿病的相關(guān)性及對(duì)NLRP3炎性體的抑制效應(yīng)[D];山東大學(xué);2015年

4 許倡濤;TXNIP介導(dǎo)的心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞NLRP3炎性小體活化在心肌缺血再灌注損傷中的機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 魯理;1,25(OH)2D3通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體激活保護(hù)高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2015年

6 周航;小檗堿通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體活化改善小鼠胰島素抵抗[D];南京大學(xué);2014年

7 楊其彬;NLRP3炎性體信號(hào)通路在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者中變化的研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2011年

8 劉園園;豬繁殖與呼吸綜合征病毒激活NLRP3炎癥小體的研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2014年

9 談俊;氟西汀對(duì)NLRP3炎癥小體激活的抑制作用及其機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

10 宋寧;NLRP3炎癥小體參與HSV-1誘導(dǎo)病毒性心肌炎的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2014年

，

本文編號(hào)：2542827