【摘要】：PI3K/Akt/m TOR信號通路是細胞信號傳導通路中非常重要的一條通路,它對細胞的很多重要生理功能都有調(diào)控作用,比如細胞生長、增殖、分化、遷移、存活、血管生成、葡萄糖代謝以及細胞膜的波動等。PI3K信號的失調(diào)或者異�；钴S與許多疾病的發(fā)生都有密切的關聯(lián)。隨著人們對PI3K結(jié)構(gòu)功能研究的深入,PI3K在眾多疾病中的作用也越來越清楚,PI3K已經(jīng)成為非常有前景的藥物靶點,特別是用于癌癥的治療。本論文的研究工作是以PI3K為靶點開發(fā)具有抗癌活性的新穎PI3K抑制劑。首先,本文介紹PI3K相關的文獻背景;然后,通過總結(jié)文獻中常見的PI3K抑制劑結(jié)構(gòu)特點及其與PI3K激酶作用方式,分析了其關鍵的藥效團,并以此設計了具有新穎的3-(4-哌啶基)-異VA唑[4,5-d]并嘧啶骨架的PI3K抑制劑。設計并打通了異VA唑并嘧啶骨架的合成路線,然后共合成了79個具有異VA唑并嘧啶骨架的化合物,并對部分化合物在四個細胞系中進行了體外抗癌活性篩選。還對細胞篩選發(fā)現(xiàn)的初級先導化合物的PI3Kδ激酶的抑制活性進行了篩選。在第一章中,我們介紹了PI3K相關的生物學背景,概述了PI3K信號通路的組成和信號的傳導,重點介紹了PI3K激酶以及與其相關的一些生理活動;還介紹了PI3K抑制劑的研究進展以及PI3K抑制劑類藥物的臨床實驗情況。第二章中詳述了新穎的3-(4-哌啶基)-異VA唑[4,5-d]并嘧啶骨架的PI3K抑制劑的設計、合成及抗癌活性研究工作。通過分析文獻中已報道的10類典型PI3K抑制劑的結(jié)構(gòu),提出了具有三取代的異VA唑[4,5-d]嘧啶骨架的藥效結(jié)構(gòu)假設。分析已報道的化合物與PI3K絡合的晶體結(jié)構(gòu)或者分子對接模型發(fā)現(xiàn),兩側(cè)側(cè)鏈與PI3K存在氫鍵作用,一側(cè)側(cè)鏈朝向溶劑區(qū)域。中心骨架無分子間作用力,只起到支撐分子的作用,兩側(cè)有氫鍵作用力的側(cè)鏈是關鍵的藥效團;因此,保留了兩側(cè)藥效團,設計了新穎的異VA唑并嘧啶中心骨架。新穎的骨架能支撐取代基在適宜的位置并具有優(yōu)良的藥理學性質(zhì)。通過對異VA唑并嘧啶中心骨架合成方法的檢索和分析,設計了異VA唑并嘧啶骨架的合成路線,經(jīng)過α-硝基酮合成方法、肟的合成條件、嘧啶環(huán)關環(huán)方法、氯代條件以及Suzuki偶聯(lián)條件的優(yōu)化和研究。最后,確定了以N-Boc-4-哌啶甲酸為起始原料,通過一鍋法合成α-硝基酮,再由α-硝基酮成肟,肟與草酰氯單乙酯反應關異VA唑環(huán),氨解,脫Boc,上芐基,還原,三光氣關嘧啶環(huán)從而構(gòu)建了異VA唑并嘧啶骨架;然后,通過三氯氧磷氯代、上嗎啉及Suzuki偶聯(lián)共10步反應構(gòu)建了具有異VA唑并嘧啶骨架的關鍵中間體。進一步的結(jié)構(gòu)修飾合成出了一系列有潛力的PI3K抑制劑。25個5-苯脲相關的衍生物被合成出,并分別在乳腺癌MCF-7細胞系、人腦星形膠質(zhì)母細胞瘤U87-MG細胞系、前列腺癌PC-3細胞系和人乳腺導管瘤BT-474細胞系中進行了體外抗腫瘤活性進行了篩選,結(jié)果顯示大部分化合物都表現(xiàn)出了良好的體外抗癌活性,很多化合物的活性都在納摩爾水平。它們在PC-3細胞系中活性最好,大部分化合物活性都在500 n M以下,部分化合物活性在100~200 n M左右,其中活性最好化合物IC50=79 n M。根據(jù)初步構(gòu)效關系,固定5-苯基甲脲,對骨架3位上的哌啶片段進行了N-烷基化和N-�；难苌揎�,共合成出了41個衍生物,并且也對它們在以上四個細胞系中的抗癌活性進行了篩選,結(jié)果顯示哌啶衍生物的活性得到了進一步的提高。在PC-3細胞系中絕大部分化合物的活性在300 n M以下,其中活性在100 n M以下的化合物有四個。除此之外,進行了部分化合物對PI3Kδ激酶抑制活性的篩選,結(jié)果顯示這些化合物抑制PI3Kδ激酶的活性都在納摩爾水平;這些數(shù)據(jù)說明了化合物作用于PI3K激酶,良好的細胞活性極有可能是化合物抑制PI3K信號通路的結(jié)果。另外,本論文還合成了7個5-衍生物;優(yōu)化了異VA唑嘧啶骨架的構(gòu)建方法并應用新方法合成了3個5-(2-或3-甲脲基)苯衍生物。這部分化合物活性正在篩選中。第三章應用優(yōu)化的新方法合成了3個3-異VA唑[4,5-d]并嘧啶類衍生物,探索在骨架3位增加疏水性并降低堿性對活性的影響。第四章主要是化合物的具體合成方法以及生物活性測試方法。綜上,本論文通過分析文獻報道的PI3K抑制劑的結(jié)構(gòu)特點,設計合成了79個以異VA唑[4,5-d]并嘧啶為骨架的新穎PI3K抑制劑。這類新穎的化合物拓展了PI3K抑制劑的結(jié)構(gòu)類型,并且展示了可能適合藥物開發(fā)的優(yōu)良藥理學性質(zhì);通過在四個細胞系上的抗癌活性篩選發(fā)現(xiàn)它們大都具有良好的抗癌活性,其中活性低于100 n M的化合物有5個。盡管通過PI3Kδ激酶活性篩選,確定化合物是潛在的PI3Kδ激酶抑制劑,說明其抗癌活性極有可能是來源于PI3K通路的抑制,但是更進一步的生物活性評價和優(yōu)化工作仍在進行中。闡明新穎的異VA唑[4,5-d]并嘧啶類衍生物作用機制的研究也在進行中。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5;R96

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