【摘要】：雷美替胺(Ramelteon,Rozerem)是一種選擇性褪黑激素受體激動(dòng)劑,能模擬由松果體分泌的褪黑激素的生理作用,有助于調(diào)節(jié)睡眠周期,改善睡眠質(zhì)量,是首個(gè)不作為特殊管制的非成癮性失眠癥治療藥物。該藥物由日本Takeda公司開(kāi)發(fā),于2005年FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。在系統(tǒng)分析現(xiàn)有雷美替胺合成路線的基礎(chǔ)上,本論文對(duì)雷美替胺的合成工藝進(jìn)行系統(tǒng)研究與優(yōu)化。采用以2,3-二氫苯并呋喃為原料,經(jīng)過(guò)Vilsmeier-Haack反應(yīng)、Horner-Emmons縮合、氫化還原、漠代、水解、環(huán)合、脫溴等一系列反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮,再經(jīng)Hormer-Emmons縮合、催化氫化得到(±)-2-(1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺,經(jīng)手性拆分得到S-異構(gòu)體后與丙酰氯縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物,共計(jì)十一步,總收率為12.2%,較文獻(xiàn)收率提高7.2%。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)IR、1H-NMR、13C-NMR和MS確證結(jié)構(gòu)。本論文對(duì)雷美替胺中間體的合成工藝條件開(kāi)展較為全面、系統(tǒng)的考察。優(yōu)化后的路線不僅原料廉價(jià)易得、操作安全、簡(jiǎn)便,反應(yīng)條件溫和,而且收率和純度均比文獻(xiàn)值更高,具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
【圖文】：

ＱｊｍＪ）逡逑圖１．４雷美替蔽與y謨吻資芴澹停裕櫚慕岷夏Ｊ藉義希桑蓿猓櫻懾義賢跡保道酌撈娼河雓 黑激素受體ＭＴ，的結(jié)合模式ｉｓｉｌ逡逑ＩＩ藥效學(xué)和作用機(jī)制逡逑雷美眷胺是一類新型的袍黑激素受體激動(dòng)劑ＩＳＷＷ，能模擬生物體內(nèi)褐黑激素逡逑的生理作用，達(dá)到抑制神經(jīng)細(xì)胞活性的作用，誘導(dǎo)睡暇的發(fā)生，主要用于治療入逡逑睡困難。研究表明，雷美替胺與五種sh黑激素受體的親合力不同，其中與ＭＴｉ（Ｋｉ邋＝逡逑１４ｐｍｏｌ／Ｌ）和ＭＴ２腳＝４５ｐｍｏｌ／Ｌ）受體的親合為較強(qiáng)，而與ＭＴ３受體的親合力較弱。逡逑１３逡逑

站黑激素受體激動(dòng)劑的研充進(jìn)展逡逑ＱｊｍＪ）逡逑圖１．４雷美替蔽與y謨吻資芴澹停裕櫚慕岷夏Ｊ藉義希桑蓿猓櫻懾義賢跡保道酌撈娼河雓 黑激素受體ＭＴ，的結(jié)合模式ｉｓｉｌ逡逑ＩＩ藥效學(xué)和作用機(jī)制逡逑雷美眷胺是一類新型的袍黑激素受體激動(dòng)劑ＩＳＷＷ，能模擬生物體內(nèi)褐黑激素逡逑的生理作用，，達(dá)到抑制神經(jīng)細(xì)胞活性的作用，誘導(dǎo)睡暇的發(fā)生，主要用于治療入逡逑睡困難。研究表明，雷美替胺與五種sh黑激素受體的親合力不同，其中與ＭＴｉ（Ｋｉ邋＝逡逑１４ｐｍｏｌ／Ｌ）和ＭＴ２腳＝４５ｐｍｏｌ／Ｌ）受體的親合為較強(qiáng)，而與ＭＴ３受體的親合力較弱。逡逑１３逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R914

【參考文獻(xiàn)】

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1 ;Synthesis of the key intermediate of ramelteon[J];Chinese Chemical Letters;2011年03期

2 李懷震;許寶貴;胡志霞;;苯二氮類藥物依賴情況的調(diào)查[J];中國(guó)民康醫(yī)學(xué);2010年11期

3 鄧玉紅;;催眠鎮(zhèn)靜藥的合理選用與藥學(xué)研究[J];中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2010年02期

4 張紅霞;黃榮清;肖炳坤;楊建云;張振華;;褪黑素在抑郁癥中的研究[J];科學(xué)技術(shù)與工程;2010年01期

5 蔣龍;夏正君;陳再新;姚成;;雷美替胺的合成[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2009年03期

6 黃玉鳳;唐麗娜;;新型催眠藥瑞美替昂及其臨床研究[J];世界臨床藥物;2006年09期

7 葉敏;呂琳;徐嘯晨;;治療失眠癥新藥雷美替胺[J];中國(guó)新藥雜志;2006年15期

8 黃文華,唐俊峰;論褪黑素對(duì)睡眠的生理作用[J];現(xiàn)代中醫(yī)藥;2002年05期

9 李積東,韻海霞,車勝榮;鎮(zhèn)靜催眠藥研究新進(jìn)展[J];西北藥學(xué)雜志;2001年05期

10 S.F.Pang;褪黑素及其受體的研究現(xiàn)狀和展望[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2001年01期

本文編號(hào)：2532004