【摘要】：甲磺酸普立地諾(pridinol mesylate)是一種中樞性抗膽堿藥,通過拮抗M型受體(主要為M1和M4受體亞型),具有抗乙酰膽堿的作用,能夠改善帕金森患者的運動障礙癥狀,延遲患者的致殘時間,減輕患者的痛苦。其次普立地諾對肌肉痙攣有明顯的松弛效應,主要作用于大腦皮層和腦干網狀結構,對脊柱運動神經元的反射活動產生抑制作用,是一種中樞性骨骼肌松弛藥,臨床應用于肌肉痙攣及伴有疼痛或收縮的運動障礙性疾病。 甲磺酸普立地諾收載于《日本藥局方外》2002年版,《中國藥典》尚未見其收載,中國對其相關報道較少亦無相關產品上市,僅見本課題組申請的發(fā)明專利。依據(jù)中國《藥品注冊管理辦法》中“化學藥品注冊分類”要求,本文對所研制的甲磺酸普立地諾注射液進行了臨床前的部分研究,旨在為該注射液的注冊積累資料。 1.處方工藝研究。通過對甲磺酸普立地諾基本理化性質的考察,篩選注射液的最佳pH值范圍和pH緩沖劑種類及其用量,確定甲磺酸普立地諾注射液最優(yōu)處方：0.2%甲磺酸普立地諾、1.0%�；撬�、0.1%焦亞硫酸鈉、0.7%氯化鈉、0.4%氫氧化鈉溶液適量調節(jié)pH值至6.5-7.5。在處方中�；撬釣閜H緩沖劑,焦亞硫酸鈉為抗氧劑,氯化鈉為等滲調節(jié)劑,氫氧化鈉為pH調節(jié)劑。用此處方并按常規(guī)制備工藝所制備的甲磺酸普立地諾注射液澄明、穩(wěn)定,滲透壓合格,pH適宜,含量準確。甲磺酸普立地諾注射液的規(guī)格為1mL：2mg。 2.質量標準研究。對甲磺酸普立地諾注射液進行了鑒別、檢查和含量測定等研究。結果,鑒別項目均為陽性；檢查項目符合《中國藥典》注射液項下相關要求；采用反相HPLC法測定甲磺酸普立地諾注射液的含量,其色譜有條件為：色譜柱為Ultimate XB C18柱,以甲醇：0.1%磷酸(7：3,v/v)其中含4mmol/L辛烷磺酸鈉為流動相,檢測波長215nm,流速為1.OmL/min,柱溫為30℃,進樣量為20μL。 3.穩(wěn)定性研究。影響因素試驗,包括高溫試驗(60℃溫度下放置10天),強光照試驗(4500±500Lx放置10天)；加速試驗(溫度為40℃±2℃、相對濕度為75%±5%的條件下放置6個月,儀器的溫度控制在±2℃,濕度控制在±5%)；長期試驗(溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±5%的條件下放置12個月,儀器的溫度控制在±2℃,濕度控制在±5%)。結果：在影響因素和加速試驗中,甲磺酸普立地諾注射液的性狀、澄明度、含量、pH值等指標未見明顯變化；目前長期試驗考察至12個月,各項指標無明顯變化,但長期試驗有待繼續(xù)考察至36個月。 4.一般藥理學研究�？疾炝烁�、中、低3個不同劑量的甲磺酸普立地諾注射液對實驗動物中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。結果,該藥對KM小鼠的一般行為和協(xié)調功能與對照組相比無明顯改變；對閾下劑量戊巴比妥鈉的催眠作用亦無協(xié)同作用；該藥對SD大鼠的血壓、心電圖、心率和呼吸頻率亦無明顯影響。 5.安全性評價。采用改良寇氏法測定甲磺酸普立地諾注射液的LD50,常規(guī)法測定該藥對新西蘭兔的溶血性、肌肉和血管刺激性。結果,甲磺酸普立地諾注射液LD50=82.05mg/kg,95%可信范圍為72.49mg/kg-92.83mg/kg,其LD50是正常人口服給藥劑量的1025.5倍,說明甲磺酸普立地諾注射液安全性高。甲磺酸普立地諾注射液對新西蘭兔無明顯的溶血性、肌肉和血管刺激性,說明該藥可用于肌肉注射給藥,也適用于靜脈注射給藥。 6.藥代動力學研究。采用新西蘭兔動物實驗,建立了甲磺酸普立地諾血藥濃度測定方法。運用DAS2.0實用藥代動力學程序軟件分析血藥濃度,甲磺酸普立地諾在新西蘭兔體內過程符合有吸收的二室開放模型。單次肌肉注射甲磺酸普立地諾后,達峰濃度、達峰時間、藥時曲線下面積和清除率等藥代參數(shù)提示甲磺酸普立地諾具有線性動力學特征,其甲磺酸普立地諾的平均吸收半衰期T1/2為0.263h,達峰時間Tmax為0.517h,說明甲磺酸普立地諾注射液在新西蘭兔肌注部位吸收迅速。肌注后藥物在24小時的表觀分布容積AUC為4.858μ g/mL*h,表明該注射液進入體內廣泛分布。
[Abstract]:Pridin mesylate, a central anticholinergic agent, is a central anticholinergic drug, which has the effects of anti-ethmocholine by antagonizing M-type receptors (mainly of M1 and M4 receptor subtypes), and can improve the symptoms of dyskinesia in the patients of Parkinson's disease, delay the disabling time of the patients, and alleviate the suffering of the patients. secondly, the psite has obvious relaxation effect on the muscle spasm, mainly acts on the cerebral cortex and the brain stem net structure, and has the inhibition effect on the reflex activity of the spinal motoneurons, and is a central skeletal muscle relaxant, The clinical application is applied to the muscle spasm and the movement disorder with pain or contraction. The site of p. mesilate is listed in the 2002 edition of the
本文編號：2497444

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