【摘要】：齊墩果酸是一種五環(huán)三萜類(lèi)化合物,具有消炎、抗氧化、抗腫瘤及保護(hù)肝臟等功效,但因其疏水性強(qiáng)而使得胃腸道的吸收利用率降低,嚴(yán)重影響了其臨床療效的發(fā)揮。藥物共晶是藥物活性成分(active pharmaceutical ingredients,簡(jiǎn)稱A PI)和共晶前體(co-crystal former,簡(jiǎn)稱CCF)以氫鍵的形式進(jìn)行超分子組裝而成的新固態(tài)形式,是改善API理化性質(zhì)的新技術(shù)和新思維。目的:以齊墩果酸為API,以生物相容性小分子為CCF,篩選基于齊墩果酸的共晶。模擬生理?xiàng)l件下,從分子水平研究齊墩果酸共晶和牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,為藥物共晶在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與作用機(jī)制提供理論依據(jù)。方法:1齊墩果酸為API,CCF為苯甲酸、丙二酸、脲嘧啶、氨基乙酸、對(duì)氨基苯甲酸、檸檬酸、丁二酸、糖精、L-脯氨酸,采用乙醇溶劑輔助研磨法篩選齊墩果酸與上述CCF的共晶復(fù)合物。采用紅外光譜法(IR)、掃描量熱法(DSC)和X射線粉末衍射法(XRD)對(duì)制備的復(fù)合物進(jìn)行表征,確認(rèn)共晶復(fù)合物的形成。2以上述過(guò)程中篩選出來(lái)的齊墩果酸共晶體系為研究目標(biāo),采用紫外-可見(jiàn)分光光度法和熒光光譜法研究在生理?xiàng)l件下,不同溫度時(shí),齊墩果酸共晶和BSA相互作用的光譜數(shù)據(jù)。采用Stern-Volmer方程和修正Stern-Volmer方程對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了處理。確定不同條件下猝滅常數(shù)、結(jié)合常數(shù)、結(jié)合位點(diǎn)數(shù)。對(duì)齊墩果酸共晶對(duì)BSA的作用機(jī)制進(jìn)行討論。結(jié)果:1齊墩果酸與CCF丁二酸、糖精、L-脯氨酸復(fù)合物的x-射線衍射圖譜與DSC曲線與原料藥齊墩果酸和載體相比都有顯著的差異,均有顯著的新峰出現(xiàn),表明形成了二者的復(fù)合物,即共晶。2齊墩果酸及其三種共晶的熒光光譜研究結(jié)果表明,298K時(shí),齊墩果酸、齊墩果酸-糖精、齊墩果酸-丁二酸、齊墩果酸-L-脯氨酸共晶對(duì)BSA的猝滅常數(shù)分別為5.405×103 L·mol-1、2.4×104 L·mol-1、2.01×104 L·mol-1、1.48×104 L·mol-1;304 K時(shí),其猝滅常數(shù)分別為8.958×103 L·mol-1、2.61×104L·mol-1、1.10×104 L·mol-1、1.56×104 L·mol-1;310 K時(shí),其猝滅常數(shù)分別為1.17×104 L·mol-1、3.80×104 L·mol-1、2.24×104 L·mol-1、2.23×104 L·mol-1;298 K時(shí),齊墩果酸、齊墩果酸-糖精、齊墩果酸-丁二酸、齊墩果酸-L-脯氨酸共晶與BSA結(jié)合的結(jié)合常數(shù)分別為3.69×104 L·mol-1、2.33×102L·mol-1、2.04×104 L·mol-1、2.67 L·mol-1;齊墩果酸與BSA相互作用的熱力學(xué)參數(shù)自由能變(ΔGo)、焓變(ΔHo)、熵變(ΔSo)分別為-17.23 k J·mol-1(298K)、51.05 k J·mol-1、260.95 J·mol-1·K-1。三種共晶體系中,只有齊墩果酸-L-脯氨酸共晶與BSA結(jié)合的結(jié)合常數(shù)與溫度呈線性變化趨勢(shì),其與BSA相互作用的熱力學(xué)參數(shù)自由能變(ΔGo)、焓變(ΔHo)、熵變(ΔSo)分別為-3.78k J·mol-1(298 K)、265.28 k J·mol-1、902.90 J·mol-1·K-1.結(jié)論:1齊墩果酸與丁二酸、糖精、L-脯氨酸形成了共晶超分子體系。2共晶的形成使得API與BSA相互作用猝滅常數(shù)、結(jié)合常數(shù)和熱力學(xué)參數(shù)發(fā)生變化,其中齊墩果酸-糖精、齊墩果酸-丁二酸的猝滅常數(shù)和結(jié)合常數(shù)隨溫度的變化沒(méi)有規(guī)律。齊墩果酸-L-脯氨酸共晶對(duì)BSA的結(jié)合常數(shù)隨溫度增加而增大,熒光猝滅主要為動(dòng)態(tài)猝滅過(guò)程,由于二者之間相互作用的ΔHo和ΔSo均大于0,主要作用力是疏水作用。在共晶體系中,CCF的加入會(huì)影響其與BSA的相互作用的改變,這種變化會(huì)隨CCF的種類(lèi)的不同而變化。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R96

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2490996