【摘要】：西羅莫司酯化物(Temsirolimus)是西羅莫司C-42位丙酸酯類衍生物,其抗腫瘤機制與西羅莫司相同,通過與FKBP-12結(jié)合并形成復合物,抑制mTOR激酶從而抑制多條細胞信號傳導通路,阻斷細胞周期從G1期到S期進程,導致癌細胞死亡。研究發(fā)現(xiàn),其對腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤有很好的療效。但Temsirolimus的水溶性差,目前上市的Temsirolimus注射劑采用Tween80、 PEG400和無水乙醇來增加藥物的溶解度,在臨床應用中存在易過敏、穩(wěn)定性差等缺點,同時藥物的無選擇性分布對機體產(chǎn)生較大的毒副作用,在一定程度上限制了其臨床應用。本課題旨在開發(fā)能夠提高藥物溶解度,降低藥物毒副作用且方便臨床應用的新型給藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體具有無毒、無免疫原性、可改變藥物的體內(nèi)分布等優(yōu)勢,在抗腫瘤藥物載體方面表現(xiàn)出了的良好應用前景。本課題以磷脂和膽固醇為膜材,制備了Temsirolimus脂質(zhì)體凍干制劑,主要研究方法和結(jié)果如下： 建立高效液相色譜法測定Temsirolimus的含量,采用透析法將游離藥物與載藥脂質(zhì)體分離,測定其包封率,此方法精密度高,重現(xiàn)性良好。 采用薄膜分散法制備Temsirolimus脂質(zhì)體,對成膜溫度、超聲次數(shù)等制備過程中的主要工藝參數(shù)進行了考察,確定最佳的制備工藝：成膜溫度為42℃、旋轉(zhuǎn)速度為120rpm、水合時間為30min、超聲次數(shù)為60次。以包封率為評價指標,對磷脂與藥物的質(zhì)量比、磷脂與膽固醇的質(zhì)量比及磷脂濃度進行了單因素考察。 在此基礎(chǔ)上,采用響應面分析法BBD模型對處方進行優(yōu)化,優(yōu)化的處方為：磷脂與藥物的質(zhì)量比為20：1,磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為14：1,磷脂濃度為3%。按最優(yōu)處方制得的脂質(zhì)體包封率平均值為83.0%,與預測值83.3%相比僅有0.35%的相對誤差。 采用冷凍干燥技術(shù)制備Temsirolimus脂質(zhì)體凍干制劑。對預凍溫度、預凍時間、干燥時間等凍干過程中的主要工藝參數(shù)進行了考察,確定最優(yōu)的凍干工藝,即采用速凍的方式進行預凍,預凍溫度為-45℃,預凍時間為4h,干燥時間為36h。以凍干制劑的外觀、再分散性、粒徑變化為指標,篩選不同的凍干保護劑,確定蔗糖與甘露醇等比合用時保護效果最佳。 對Temsirolimus脂質(zhì)體混懸液和凍干制劑進行表征,初步評價了脂質(zhì)體的質(zhì)量和穩(wěn)定性。按最優(yōu)處方及工藝制得的脂質(zhì)體形態(tài)圓整,粒徑分布均勻,凍干后粒徑和包封率變化不大,穩(wěn)定性較好。采用MTT比色法考察了Temsirolimus脂質(zhì)體對腫瘤細胞活性的影響。
[Abstract]:Sirolimus ester (Temsirolimus) is a derivative of sirolimus C 鈮，

本文編號：2479220