【摘要】：口服給藥是最廣泛的臨床給藥途徑,但直接口服秋水仙素(COL)等藥物會引起較大毒副作用。微球藥物緩釋作為目前口服藥物領域的重要研究方向,有望緩解這一問題。目前微球藥物緩釋的可選材料眾多,其中天然生物可降解材料較人工合成高分子材料,具有更好的生物安全性和生物相容性。但常規(guī)工藝制成緩釋載體后,存在藥物釋放速度過快的缺點。海藻酸鈉(SA)和殼聚糖(CS)是兩種源自海洋、儲量巨大的多糖聚合物,兩者電性相反,都可制成無毒的離子型凝膠。本文旨在利用這兩種聚合物,針對COL的藥物特性,在不引入化學交聯(lián)劑的情況下,通過微球制備工藝的改進,提高微球的均一性、機械強度等質量指標,實現(xiàn)COL口服后的可控釋放。本文設計構建了一種由CS和SA制備新型微球。該微球由內部致密度較高的海藻酸鈣微球(CA),以及在外部致密度相對較低的殼聚糖微球(CS)球組成。其中CA微球均勻鑲嵌在CS微球內部。通過對攪拌槳的改進,實現(xiàn)對攪拌乳化法制備離子型CA微球的工藝改進,制備了尺寸較小(10μm)的單分散CA微球。新型攪拌槳可使乳化體系中的流場成為圓柱回轉區(qū),使乳化體系整體做繞攪拌軸的圓周運動,進而使體系內液滴在乳化過程中失去部分水分,發(fā)生濃縮；SA濃度由添加時的2%最多提高到固化前的21%以上。在優(yōu)化后的制備條件下,CA微球的分散系數最低可達到0.51,優(yōu)于改進前的1.42,明顯低于改進前。依據微流體裝置中的聚焦流成球原理,采用柱狀流,設計了新型微流體裝置,在很大程度上緩解了同類裝置易堵塞、難清洗、低產量的缺點。裝置利用內流流速、外流流速、水相黏度來控制微球的制備。優(yōu)化制球條件后,發(fā)現(xiàn)在單條微通道內,內流流速控制在0.2mL/h至4mL/h,外流的流速控制10mL/h至80mL/h,CS濃度低于6%的情況下,可制備粒徑連續(xù)、可控的單分散微球,其粒徑范圍為25.1pm到231.4pmm。將微流體裝置進行高通量設計后,單組進樣設備下的制球速度可由2.74mL/h提升到22.51mL/h。將CA微球分散至CS溶液中,在微流體裝置下制備了新型復合微球。復合微球的粒徑隨著內部微球的添加量增多而增大,粒徑的分布為31.7μm到201.4μm,分散系數低于0.58±0.016,電鏡觀察發(fā)現(xiàn),內部微球鑲嵌在CS形成的網狀結構中,復合微球表面存在致密的TPP-CS-SA層。利用MTT法測定了復合微球毒性,結果顯示復合微球在50-500μg/mL濃度范圍內對HeLa細胞沒有顯著毒性。利用直接載藥和浸泡載藥兩種方法對內部微球進行COL裝載,其最大載藥量分別為1.41%和26.7%,后者明顯高于前者。將浸泡載藥后的內部微球,制備為載COL復合微球。利用透析法研究復合微球內部微球含量、粒徑調整對其在連續(xù)的胃腸道模擬液中釋藥行為的影響。結果表明,當內部微球粒徑由3.17μm增大6.43μm,其在胃模擬液中,2h的藥物累積釋放率由18.50±2.51%降低到14.34±1.32%,其在模擬腸液中,12h的藥物累積釋放率由72.18±3.34%降低到68.37±2.82%,說明內部微球尺寸的增大有助于降低復合微球在模擬胃腸液環(huán)境下的COL釋放速度。當內部微球的添加量由1%上升到5%,其載藥量由0.092%上升到0.57%,但其在胃模擬液(pH1.2)中,2h的藥物累積釋放率由27.72±2.51%降低到19.07±1.32%,其在模擬腸液(pH7.4)中,12h的藥物累積釋放率由83.21士3.41%降低高到74.42±1.72%,說明內部微球添加量的增大,盡管有助于提高復合微球的COL載藥量,但同時也會加快其中的藥物釋放速率。利用透析法分析復合微球制備過程中的CS濃度調整對其在連續(xù)的胃腸道模擬液中的釋藥行為的影響,結果表明隨著CS濃度由2%提高到6%,復合微球的包封率由73.62%上升到81.57%,其在胃模擬液(pH1.2)中,2h的藥物累積釋放率由24.17±2.51%降低到19.07±1.32%,其在模擬腸液(pH7.4)中,12h的藥物累積釋放率由83.42±3.41%降低到74.39±1.72%,說明高濃度的CS在提高COL的包封率同時,還有助于控制其在模擬腸胃液中的緩釋速度。利用透析法比較復合微球與普通CS微球在連續(xù)的胃腸道模擬液中的釋藥行為,結果表明,在胃模擬液(pHl.2)中,2h內復合微球的藥物累積釋放率為19.07±32%,普通微球為57.04±1.29%在模擬腸液(pH7.4)中12h的內復合微球藥物累計釋放率為89.42±2.12%。普通微球為74.13±2.07%。結果表明復合微球在0-2h符合一級動力學釋放公式,在2-8h發(fā)現(xiàn)其更符合Higuch方程的特點,可以緩和早期胃酸條件下的突釋現(xiàn)象,在腸液環(huán)境中表現(xiàn)出更平穩(wěn)的COL緩釋。本文通過對攪拌槳的改進,研究了乳化法下單分散,高致密度的海藻酸鈣(CA)微球的制備體系。通過對聚焦流原理下液滴斷流方式的優(yōu)化,設計制備了制球速度更快,制備過程更穩(wěn)定的微流體裝置。并通過兩種制球方式的組合,制備了新型的復合微球。包載COL后復合微球在體外模擬腸胃液的緩釋中的表現(xiàn)出較常規(guī)方法更好的可控性,有望成為COL類藥物新的研發(fā)方向。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國海洋大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943

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