【摘要】：隨著科研水平的不斷進(jìn)步,藥物研究者們對(duì)惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制有了更深層次的了解�？鼓[瘤藥物也從最初的細(xì)胞毒性藥物發(fā)展到作用于相應(yīng)靶點(diǎn)的靶向治療藥物。靶向治療的本質(zhì)是藥物能與某一確定的受體或酶具有高親和力、選擇性,從而避免毒副作用的產(chǎn)生。然而癌癥是由多個(gè)基因引起的疾病,作用于單一靶點(diǎn)的藥物在治療多因素導(dǎo)致的疾病在本質(zhì)上存在著不足,同時(shí)會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。因此尋找有效的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物是治療腫瘤的有效方法之一,同時(shí)也是解決單靶點(diǎn)藥物耐藥性的重要途徑�；谝陨涎芯勘尘�,本課題設(shè)計(jì)合成了17個(gè)具有多靶點(diǎn)抗腫瘤活性的水楊酰芳胺醚類衍生物。通過四甲基偶氮唑鹽(Methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)比色法,以吉非替尼作為陽(yáng)性對(duì)照藥,對(duì)17個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行體外腫瘤細(xì)胞增殖的抑制活性的測(cè)定。MTT藥效數(shù)據(jù)顯示化合物23b是水楊酰芳胺醚類衍生物中抗腫瘤增殖活性最強(qiáng)的化合物,其對(duì)A431細(xì)胞和A549細(xì)胞的增殖抑制活性的IC50值分別為0.42±0.43μM和0.57±0.43μM,優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥吉非替尼(Gefitinib)(4.28±3.93μM和15.56±3.93μM)�；衔�29b和29e對(duì)人類乳腺癌Heb-3細(xì)胞的抑制活性略強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照藥Gefitinib(IC50=38.09μM),IC50值分別為35.60μM和35.81μM�？鼓[瘤增殖藥理數(shù)據(jù)顯示醚類衍生物的抗腫瘤增殖活性較酯類衍生物強(qiáng),且更具有研究?jī)r(jià)值。因此,采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)水楊酰芳胺醚類衍生物體外抗表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)活性。藥理數(shù)據(jù)表明:在12個(gè)醚類衍生物對(duì)EGFR的抑制活性與其抗腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性具有基本相同的趨勢(shì),其中化合物23a和23b仍是抗表皮生長(zhǎng)因子受體活性相對(duì)較強(qiáng)的化合物,抑制EGFR的IC50值分別為10.4±2.25 n M和15.4±2.33 n M,而Gefitinib的IC50值為12.1±2.21 n M。選取代表化合物23a和23b分別采用熒光免疫試驗(yàn)檢測(cè)體外抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的活性和蛋白質(zhì)印跡法(Western-Blot法)檢測(cè)化合物23a和23b對(duì)A549細(xì)胞JAK2/Stat3凋亡信號(hào)通路的影響。熒光免疫試驗(yàn)檢結(jié)果顯示:化合物23a和23b能通過抑制人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549、人肝癌細(xì)胞Hep G-2和人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116細(xì)胞中STAT-3蛋白表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用。Western-Blot法檢測(cè)顯示化合物23b對(duì)STAT3蛋白磷酸化抑制作用明顯,且跟作用時(shí)間成正比,化合物23b對(duì)JAK2的磷酸化同樣具有顯著的抑制作用�；衔�23a對(duì)STAT3蛋白磷酸化抑制作用明顯,對(duì)JAK2的磷酸化不具有顯著的抑制作用。以上藥理數(shù)據(jù)表明:化合物23b通過抑制EGFR和JAK2/Stat3凋亡信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用,具有雙靶點(diǎn)抑制活性。
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【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 曾益新;張曉實(shí);劉強(qiáng);;分子靶向治療:腫瘤治療的里程碑[J];癌癥;2008年08期

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本文編號(hào)：2412777