【摘要】：目的比較研究血清微RNA-122(miR-122)作為藥物肝損傷生物標(biāo)志物的敏感性和特異性,為miR-122用于早期藥物肝毒性評(píng)價(jià)提供依據(jù)。方法采用對(duì)乙酰氨基酚(APAP,1250 mg·kg~(-1),ig)、α-萘異硫氰酸酯(ANIT,150 mg·kg~(-1),ig)、蛋氨酸-膽堿缺乏飲食(MCDD,自由攝食)以及四氯化碳(CCI_4,50%,ip)分別制備大鼠肝細(xì)胞損傷模型、膽汁淤積模型、脂肪肝模型以及肝纖維化模型,用于評(píng)價(jià)miR-122作為藥物肝損傷生物標(biāo)志物的敏感性。采用鹽酸異丙腎上腺素(IH,2.5 mg·kg~(-1),iv)和慶大霉素(GM,80 mg·kg~(-1),im)分別制備大鼠心肌損傷模型和腎損傷模型,用于評(píng)價(jià)miR-122作為藥物肝損傷生物標(biāo)志物的特異性于不同時(shí)間點(diǎn)采集大鼠血清和肝組織,采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)活性及總膽紅素(TBIL)濃度,采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)血清miR-122,并采用HE染色對(duì)肝組織進(jìn)行組織病理檢查。結(jié)果與溶媒對(duì)照組相比,肝細(xì)胞損傷模型、膽汁淤積模型、脂肪肝模型和肝纖維化模型組血清miR-122明顯升高(2倍)的時(shí)間分別為給藥后1.5 h,3 h,2周和4周,均早于傳統(tǒng)生物標(biāo)志物GPT,GOT和TBIL[給藥后6 h,12 h,3周和6周均未見明顯升高(2倍)],同時(shí)其升高幅度(最大升高倍數(shù)分別為235.8,202.7,73.8和600.3倍)也高于傳統(tǒng)生物標(biāo)志物GPT,GOT和TBIL(GPT最大升高倍數(shù)分別為9.5,3.9,2.5和6.6倍,GOT為6.0,2.4,1.4和3.5倍,TBIL為2.6,2.3,1.2和1.8倍)在心肌損傷模型中,GOT活性明顯升高(2.1倍),而血清miR-122無(wú)明顯改變;在腎損傷模型中,血清miR-122無(wú)明顯改變。結(jié)論血清mi R-122可作為藥物肝損傷生物標(biāo)志物,且與傳統(tǒng)肝損傷生物標(biāo)志物如GPT,GOT和TBIL相比有更高的敏感性和特異性。
[Abstract]:Objective to compare the sensitivity and specificity of serum microRNA-122 (miR-122) as a biomarker of liver injury and to provide evidence for the evaluation of liver toxicity by miR-122. Methods APAP,1250 mg kg~ (-1), ig), 偽 -naphthaleneisothiocyanate) (ANIT,150 mg kg~ (-1), ig), methionine choline deficiency) diet (MCDD,) was used. Rat liver cell injury model, cholestasis model, fatty liver model and hepatic fibrosis model were established by free ingestion) and carbon tetrachloride (CCI_4,50%,ip), respectively. To evaluate the sensitivity of miR-122 as a biomarker for liver injury. Myocardial injury model and renal injury model were established by IH,2.5 mg kg~ (-1), iv) and GM,80 mg kg~ (-1), im), respectively. To evaluate the specificity of miR-122 as a biomarker of drug liver injury, serum and liver tissues were collected from rats at different time points. The activities of serum alanine aminotransferase (GPT), glutamic oxalacetic transaminase (GOT) and total bilirubin (TBIL) were detected by automatic biochemical instrument. The serum miR-122, was detected by real-time quantitative PCR and the liver tissue was examined by HE staining. Results compared with the control group, the time of serum miR-122 in hepatocyte injury model, cholestasis model, fatty liver model and hepatic fibrosis group was 2 times higher than that in the control group. Both of them were earlier than the traditional biomarkers GPT,GOT and TBIL [no significant increase (2 times) was found at 6 h after administration at 3 and 6 weeks]. At the same time, the range of increase (the maximum rise times were 235.8202.7 and 600.3 times respectively) was also higher than that of the traditional biomarkers GPT,GOT and TBIL (GPT, which were 9.5U 3.9U 2.5 and 6.6 times, respectively. In myocardial injury model, the activity of GOT increased significantly (2.1fold), but the serum miR-122 did not change significantly. There was no significant change in serum miR-122 in renal injury model. Conclusion Serum mi R-122 can be used as biomarker of liver injury, and it is more sensitive and specific than traditional biomarkers such as GPT,GOT and TBIL.
【作者單位】： 西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院;中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院國(guó)家上海新藥安全評(píng)價(jià)研究中心;
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金(81273603) 上海市青年科技啟明星計(jì)劃(14QB1400400) 上�？莆瘜�(shí)驗(yàn)動(dòng)物專項(xiàng)基金(14140900900)~~
【分類號(hào)】：R965

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