【摘要】：藥物共晶因其能夠潛在調(diào)節(jié)藥物活性成分(API)的理化性能及生物學(xué)性質(zhì)而備受行業(yè)關(guān)注。藥物共晶的設(shè)計與合成是基于氫鍵、范德華力或者π···π堆積等相互作用力來完成的,我們可以根據(jù)目標(biāo)分子設(shè)計構(gòu)筑各種組織框架結(jié)構(gòu)以調(diào)節(jié)所需藥物的理化性質(zhì)。而晶體工程學(xué)可以通過一種靈活的方法引入另一個分子作為配體進(jìn)入晶格中,這樣使API與公認(rèn)安全的藥學(xué)上可接受的共晶形成物(CCF)彼此之間建立關(guān)聯(lián),形成共結(jié)晶。這也是晶體工程學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。由于同一化合物的不同固體形態(tài)具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì),此外,一個API分子中可能含有一個或多個超分子合成子,不同API的分子結(jié)構(gòu)決定了其各自不同的自組裝方式,而不同結(jié)構(gòu)CCF的引入則對API的理化性質(zhì)及藥學(xué)性質(zhì)有不同程度的改善。因此,通過引入CCF形成藥物共晶能夠安全的調(diào)節(jié)和改善API的熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度等。本論文從API和CCF的結(jié)構(gòu)角度出發(fā),著眼于不同API的自組裝官能團(tuán)和CCF的篩選技術(shù),以超分子化學(xué)和晶體工程學(xué)為基本原理,選擇了四種極具代表性的不同分子結(jié)構(gòu)和性能的API進(jìn)行藥物共晶的設(shè)計,分別選用反應(yīng)結(jié)晶法、回流揮發(fā)結(jié)晶法、研磨法和超聲輔助結(jié)晶四種方法合成了12種藥物共晶,系統(tǒng)的驗(yàn)證了苯甲酸、羧酸類及吡啶類前驅(qū)體作為CCF在芳環(huán)、外圍攜帶雜原子芳環(huán)及雜環(huán)分子中的作用并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究,討論了API與CCF的合成條件及其與新的異項合成子性質(zhì)變化識別的交互作用。分別通過單晶x-射線衍射分析(SXRD)、粉末x-射線衍射分析(PXRD)、差熱分析(DTA)、熱失重分析(TGA)、紅外光譜分析(FT-IR)、元素分析(EA)等技術(shù)對合成的共晶進(jìn)行表征和結(jié)構(gòu)解析。通過液質(zhì)聯(lián)用/質(zhì)譜技術(shù)(HPLC-MS/MS)在p H=1.2的模擬人體胃液中對藥物共晶進(jìn)行體外溶解研究,同時對藥物共晶的化學(xué)穩(wěn)定性及吸濕性進(jìn)行了測試。具體研究結(jié)果如下:1、以乙型肝炎治療藥物阿德福韋(adefovir)作為API,選擇對氨基苯甲酸(PABA),3,5'-二羥基苯甲酸(3,5'-DHBA)和吡啶2,6'-二羧酸(2,6'-PDA)三種苯甲酸及羧酸類化合物作為CCF,通過反應(yīng)結(jié)晶法合成了cocrystal 1-3三種新型的藥物共晶。其中,cocrystal 1-2為adefovir與苯甲酸類CCFs通過氫鍵作用形成的共晶水合物,cocrystal 2-3的超分子結(jié)構(gòu)均是通過adefovir與CCFs之間的π···π堆積作用及氫鍵形成的。他們的體外溶出速率是cocrystal 3cocrystal 1APIcocrystal 2。Cocrystal 3在4 h內(nèi)全部溶解,cocrystal 1、API和cocrystal 2在4 h時釋放百分率分別達(dá)到96.8%,94.1%和92.5%。Cocrystal 1和cocrystal 3的溶出度較API有明顯的提高,通過形成共晶使adefovir較差的溶解性得到了改善,這一結(jié)果將能夠改善其在腸胃中的吸收利用從而提高藥效,減少藥物副作用。2、以第一個口服鐵螯合劑去鐵酮(deferiprone)為API,選擇了對羥基苯甲酸(PHBA)、2,5'-二羥基苯甲酸(2,5'-DHBA)和順丁烯二酸(Maleic acid)三種苯甲酸及羧酸類化合物為CCFs,分別通過反應(yīng)結(jié)晶法和回流揮發(fā)結(jié)晶法合成了cocrystal 4-6三種新型的藥物共晶。其中cocrystal 4-5是API與兩種苯甲酸類CCFs以1:1的摩爾比形成的超分子化合物,通過deferiprone的吡啶環(huán)與苯甲酸類CCF的芳香環(huán)平面之間π···π堆積作用及氫鍵結(jié)合形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。Cocrystal 6是API與羧酸類CCF通過氫鍵以1:1摩爾比結(jié)合形成的超分子化合物。Cocrystal 4-6在模擬人體胃液中的體外溶出度均有顯著的下降,他們的溶出速率順序?yàn)?cocrystal 5cocrystal 6cocrystal 4API。共晶cocrystal 4-6克服了deferiprone在胃液中溶解速率過快的問題,這一研究結(jié)果將對去鐵酮藥物在臨床上由于溶解度高導(dǎo)致的頻繁給藥及由此帶來的腸胃副作用有明顯改善。3、以常用的解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛(Paracetamol)為API,選擇4,4'-聯(lián)吡啶(4,4'-Bipyridine)為CCF,通過反應(yīng)結(jié)晶法、回流揮發(fā)結(jié)晶法、研磨法和超聲輔助結(jié)晶四種方法合成了Paracetamol-4,4'-Bipyridine藥物共晶cocrystal 7。以該藥物共晶為模板對共晶的合成方法進(jìn)行了篩選,討論不同方法對共晶的影響。四種方法合成物均為同一種共晶cocrystal 7,其中反應(yīng)結(jié)晶和回流揮發(fā)結(jié)晶法合成的晶體形貌較完整,可用于單晶衍射的測定。他們通過氫鍵以及Paracetamol的芳香環(huán)與4,4'-Bipyridine的吡啶環(huán)通過π···π堆積作用結(jié)合形成超分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。此外,共晶cocrystal 7的體外溶出度較Paracetamol有明顯的提高。4、以抑菌藥Tavaborole為API,選擇了對羥基苯甲酸(PHBA)、鄰羥基苯甲酸(salicylic acid)、間羥基苯甲酸(MHBA)和2,3'-二羥基苯甲酸(2,3'-DHBA)和吡啶2,6'-二羧酸(2,6'-PDA)五種CCF,通過研磨法合成了5種新型藥物共晶cocrystal8-12。對合成的藥物共晶進(jìn)行了穩(wěn)定性測試,結(jié)果表明cocrystal 8-12熱分解溫度均有所提高,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,測試期內(nèi)均未發(fā)生化學(xué)分解。Cocrystal 8-12吸濕穩(wěn)定性也較Tavaborole有顯著提高�？朔薚avaborole吸濕性強(qiáng)的問題。以上研究使我們在藥物共晶的設(shè)計與合成方面不斷的積累經(jīng)驗(yàn),為今后合成出更多結(jié)構(gòu)和性能優(yōu)異的藥物共晶提供參考依據(jù),并為及進(jìn)一步的生物利用度及臨床研究提供基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：O621.1;R914.5

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本文編號：2393724