【摘要】：目的在系統(tǒng)比較大鼠鼻腔和灌胃給予咪達唑侖藥動學(xué)特征的基礎(chǔ)上,進一步比較酮康唑?qū)?種給藥途徑藥動學(xué)的影響。方法 24只大鼠隨機分為4組,每組6只。其中2組分別經(jīng)鼻腔或灌胃只給予咪達唑侖(1 mg?kg~(- 1)),另外2組聯(lián)用細胞色素P450酶3A(CYP3A)抑制劑酮康唑(30 mg?kg~(- 1))后再分別經(jīng)鼻腔或灌胃給予咪達唑侖,不同時間點采集血樣,測定咪達唑侖和1′-羥基咪達唑侖濃度,計算藥代動力學(xué)參數(shù),并進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果大鼠單獨經(jīng)鼻腔和灌胃給予咪達唑侖后,原型藥物的達峰時間(T_(max))分別約為2和25 min,藥時曲線下面積(AUC)分別為296和179μg?L~(-1)?h。合用酮康唑后,在鼻腔和灌胃給藥條件下,咪達唑侖原型藥物在大鼠體內(nèi)的AUC分別增加到原來的2.1和3.3倍。但是,酮康唑不改變咪達唑侖鼻腔給藥的T_(max),而合用酮康唑后,咪達唑侖灌胃給藥的T_(max)延長至1.14h。結(jié)論咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥與經(jīng)口服給藥相比,吸收迅速、藥物暴露量大,更適合于臨床急救。咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥合用酮康唑后,不改變吸收速度,但抑制其代謝轉(zhuǎn)化,藥物體內(nèi)駐留時間明顯延長;咪達唑侖口服給藥合并給予酮康唑后,吸收減慢,抑制代謝轉(zhuǎn)化,體內(nèi)藥物暴露量明顯增加。由于咪達唑侖的中樞鎮(zhèn)靜作用,2種途徑合用酮康唑時均應(yīng)考慮適當減少給藥劑量或延長給藥間隔。
[Abstract]:Objective to compare the effects of ketoconazole on the pharmacokinetics of midazolam in nasal cavity and intragastric administration of rats. Methods 24 rats were randomly divided into 4 groups with 6 rats in each group. Two groups were given midazolam (1 mg?kg~ (-1),) through nasal cavity or intragastric perfusion. The other two groups were treated with ketoconazole (30 mg?kg~ (-1), a cytochrome P450 enzyme 3A (CYP3A) inhibitor, and then given midazolam through nasal cavity or intragastric administration respectively. Blood samples were collected at different time points. The concentrations of midazolam and 1-hydroxy-midazolam were measured and the pharmacokinetic parameters were calculated and analyzed statistically. Results after midazolam was given to rats alone through nasal cavity and intragastric administration, the peak time (T _ (max) of the original drug was about 2 and 25 min, respectively. The (AUC) under the curve was 296,179 渭 g / L ~ (-1)? h, respectively. After combined with ketoconazole, the AUC of midazolam in rats was increased by 2.1 and 3.3 times, respectively, in nasal cavity and intragastric administration. However, ketoconazole did not change the T _ (max), of midazolam nasal administration, but after combined with ketoconazole, the T _ (max) of midazolam was prolonged to 1.14 h. Conclusion midazolam by nasal administration is more suitable for clinical first aid because of its rapid absorption and high drug exposure. After nasal administration of midazolam combined with ketoconazole, the absorption rate was not changed, but the metabolic transformation of midazolam was inhibited. After oral administration of midazolam combined with ketoconazole, absorption slowed down, metabolic transformation was inhibited, and drug exposure in vivo increased significantly. Due to the central sedative effect of midazolam, we should consider reducing the dosage or prolonging the interval of administration when combined with ketoconazole.
【作者單位】： 抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點實驗室軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所;
【基金】：國家科技重大專項(2012ZX09301003-001-009);國家科技重大專項(2013ZX09J13103-01B);國家科技重大專項(2014ZX09507001003);國家科技重大專項(2014ZX09J14103-01A)~~
【分類號】：R965

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本文編號：2388554