【摘要】：目的建立大鼠穩(wěn)態(tài)腦分布模型用于評(píng)價(jià)安替比林、阿替洛爾和ZZB系列新藥候選化合物的穩(wěn)態(tài)腦分布和血腦屏障通透性。方法大鼠靜脈推注負(fù)荷劑量的藥物后恒量輸注使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài),取血和腦組織樣品,LC-MS/MS定量測(cè)定血漿和腦組織藥物濃度,計(jì)算穩(wěn)態(tài)腦血比值(Kp值)。在Caco-2單層細(xì)胞體外模型上評(píng)價(jià)受試藥物的雙向跨膜通透性,計(jì)算表觀通透系數(shù)(Papp)。結(jié)果安替比林和阿替洛爾分別為已知的血腦屏障易通透和難通透藥物。安替比林的平均穩(wěn)態(tài)腦分布濃度為(2561±125)ng/g,Kp值為0.93±0.04。阿替洛爾則分別為(20.1±0.8)ng/g和0.015±0.002。安替比林的Kp值約為阿替洛爾的60倍。ZZB系列化合物的結(jié)構(gòu)相似,但Kp值的差異較大,從0.044到6.41,并與Caco-2細(xì)胞模型的Papp值不相關(guān)。結(jié)論建立的大鼠穩(wěn)態(tài)腦分布模型可快速形成穩(wěn)態(tài)血漿濃度,適用于藥物血腦屏障通透程度的評(píng)價(jià),方法簡(jiǎn)單、可靠且經(jīng)濟(jì)。
[Abstract]:Objective to establish a rat model of steady-state brain distribution to evaluate the steady-state brain distribution and blood-brain barrier permeability of antipyrine, atenolol and ZZB series of new drug candidates. Methods the plasma and brain tissue samples were collected and the plasma and brain tissue concentrations were measured quantitatively by LC-MS/MS, and the steady-state cerebral blood ratio (Kp) was calculated. Two-way transmembrane permeability of tested drugs was evaluated on Caco-2 monolayer cell model in vitro, and apparent permeability coefficient (Papp).) was calculated. Results Antipyrine and atenolol were known as blood-brain barrier permeable drugs. The mean steady-state brain concentration of antipyrine was (2561 鹵125) ng/g,Kp (0.93 鹵0.04). Atenolol was (20.1 鹵0. 8) ng/g and 0.015 鹵0. 002, respectively. The Kp value of antipyrine was about 60 times of that of atenolol. The structure of ZZB series was similar, but the Kp value varied from 0.044 to 6.41, which was not related to the Papp value of Caco-2 cell model. Conclusion the established rat model of steady brain distribution can rapidly form stable plasma concentration, which is suitable for evaluating the permeability of blood-brain barrier. The method is simple, reliable and economical.
【作者單位】： 抗毒藥物和毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所;
【基金】：國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)資助項(xiàng)目(2015ZX09J15104) 全軍醫(yī)學(xué)科研“十二五”重大項(xiàng)目(AWS11C004)
【分類(lèi)號(hào)】：R965

【參考文獻(xiàn)】

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5 劉q，

本文編號(hào)：2362801