【摘要】：目的阿爾茨海默病(AD),是一種由多因素引起的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,嚴(yán)重危害人類健康。目前臨床治療藥物主要為膽堿酯酶抑制劑等疾病癥狀改善藥物,存在療效不確切、毒副作用大等缺點,無法有效防止AD的進展。因此開發(fā)能夠改變疾病進程的抗AD藥物是目前醫(yī)藥界共同關(guān)注的焦點。方法采用基于SPR的芯片篩選方法,針對糖庫進行篩選;采用一系列的生物化學(xué)和物理方法,觀察對amyloidβ(Aβ)聚集以及神經(jīng)毒性的影響;采用轉(zhuǎn)基因動物模型,觀察對轉(zhuǎn)基因動物行為學(xué)的影響。結(jié)果我們通過篩選獲得國際首個靶向Aβ的寡糖分子——971。核磁共振技術(shù)直接證明971能夠與Aβ多位點結(jié)合;通過其獨特的結(jié)合方式,971能夠抑制Aβ聚集,并且能夠促進已經(jīng)聚集的Aβ解聚,同時抑制Aβ的神經(jīng)毒性。體內(nèi)研究表明971能夠明顯改善轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力以及日常生活能力。Ⅱ期臨床研究表明,971安全性好、能明顯改善輕中度AD患者認(rèn)知功能障礙。臨床Ⅲ期正在進行中。結(jié)論 971有望成為近十幾年來首個靶向Aβ的抗AD新藥。
[Abstract]:Objective Alzheimer's disease (AD),) is a neurodegenerative disease caused by many factors, which seriously endangers human health. At present, the main clinical treatment drugs are cholinesterase inhibitors and other disease symptoms to improve the drug, there are some shortcomings, such as inaccurate efficacy, toxic side effects, can not effectively prevent the progress of AD. Therefore, the development of anti-AD drugs that can change the course of disease is the common focus of the medical industry. Methods A series of biochemical and physical methods were used to study the effects of microarray screening based on SPR on the aggregation and neurotoxicity of amyloid 尾 (A 尾). The effects of transgenic animal models on the behavior of transgenic animals were observed. Results through screening, we obtained the first oligosaccharide molecule targeting A 尾-971. Nuclear magnetic resonance (NMR) technique directly demonstrated that 971 could bind to A 尾 multiloci, and 971 could inhibit A 尾 aggregation, promote the aggregation of A 尾 and inhibit the neurotoxicity of A 尾 through its unique binding mode. In vivo studies showed that 971 could significantly improve the ability of learning and memory as well as the ability of daily living in transgenic mice. Stage II clinical studies showed that 971 was safe and could significantly improve cognitive dysfunction in patients with mild and moderate AD. Stage III is in progress. Conclusion 971 is expected to be the first anti-AD drug targeting A-尾 in recent ten years.
【作者單位】： 中國科學(xué)院上海藥物研究所;
【分類號】：R971

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