【摘要】：目的：新近越來越多國外臨床研究發(fā)現(xiàn)非選擇性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體拮抗劑氯胺酮可以產(chǎn)生快速有效的抗抑郁作用。然而,國內(nèi)尚無關(guān)于氯胺酮抗抑郁效果的臨床研究。其抗抑郁作用機(jī)制亦不明確。研究發(fā)現(xiàn)炎癥激活在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,與健康志愿者相比,抑郁患者血漿及腦脊液均呈現(xiàn)炎癥激活狀態(tài),而傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。已知小劑量氯胺酮具有抑制炎癥反應(yīng)的作用,因此我們推測氯胺酮可通過下調(diào)炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗抑郁作用。本研究擬：(1)觀察氯胺酮的臨床抗抑郁效果；(2)探討氯胺酮抑制促炎因子在其抗抑郁中的作用。方法：第一部分：篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的抑郁患者16名,于40 min靜脈泵注0.5 mg/kg氯胺酮,在泵注前60min、泵注后110 min、230 min、1 d、3 d、7d進(jìn)行蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-Asberg Depression Scale, MADRS)、17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HDRS)及自殺觀念量表(Scale for Suicide Ideation, SSI)評分,同時(shí)抽取靜脈血4 m1。招募24名健康志愿者,亦抽取靜脈血4 ml作為對照。分離血清并采用放射免疫分析(Radioimmunoassay, RIA)檢測IL-1p及IL-6,高效液相色譜法(high performance liquid chromatography, HPLC)檢測色氨酸(tryptophan, TRP)及犬尿京(kynurenine, KYN),以KYN/TRP評估吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)活性。第二部分：雄性Wistar大鼠48只,200-250 g,隨機(jī)均分為6組(n=8)：1組為正常對照組(control組)；另外5組以21天慢性輕度不可預(yù)知應(yīng)激(chronic unpredicted mild stress, CUMS)制備大鼠慢性抑郁模型,分別為saline組、ketamine0.5 h組、ketamine 1 h組、ketamine 2 h組及ketamine 4 h組。第22天分別腹腔注射相同容積saline (control組及saline組)或氯胺酮10 mg/kg (ketamine 0.5 h組、ketamine 1 h組、ketamine 2 h組及ketamine 4h)。通過強(qiáng)迫游泳(forced swimming test, FST)不動(dòng)時(shí)間觀察大鼠行為學(xué)改變。行為學(xué)測試后,取大鼠海馬組織,采用RIA檢測IL-1p及IL-6, HPLC法檢測TRP和KYN,酶聯(lián)免疫吸附測定法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELIS A)法測定IDO含量。結(jié)果：第一部分：氯胺酮靜脈泵注后230 min至7d,患者M(jìn)ADRS及HDRS評分顯著降低(均P0.001)；氯胺酮靜脈泵注后110 min至7 d,患者SSI評分顯著降低(P0.01)。與健康志愿者相比,抑郁患者基線血清中IL-1β、IL-6及KYN/TRP含量均顯著增加(依次為P0.001；P0.01；P0.05)。與對氯胺酮治療無反應(yīng)的患者相比,對氯胺酮治療有反應(yīng)的患者血清中IL-1β、IL-6及KYN/TRP基線水平較高(均P0.05)。在氯胺酮治療有反應(yīng)的患者中,靜脈泵注氯胺酮后230 min及1 d時(shí)血清IL-1p含量顯著降低(P0.01)；靜脈泵注氯胺酮后230 min、1 d及3 d時(shí)血清IL-6含量顯著降低(P0.05)；靜脈泵注氯胺酮對患者血清KYN/TRP并無顯著影響(P0.05)。在氯胺酮治療無反應(yīng)的患者,靜脈泵注氯胺酮對血清IL-1β、IL-6及KYN/TRP均無顯著影響(P0.05)。另外,氯胺酮治療有反應(yīng)的患者其基線及治療后1 d的MADRS、HDRS及SSI評分與血清中IL-1β、IL-6及KYN/TRP并無顯著相關(guān)性(均P0.05)。第二部分：與control組相比,CUMS大鼠FST不動(dòng)時(shí)間顯著增加(P0.001)；海馬IL-1β、IL-6、IDO含量及KYN/TRP比率顯著增加(P0.05)；腹腔注射氯胺酮可部分逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象。結(jié)論：氯胺酮可快速改善抑郁癥狀；基線血清中IL-1β、IL-6含量及KYN/TRP比率較高的患者對氯胺酮抗抑郁治療更加敏感。氯胺酮抗抑郁機(jī)制可能與下調(diào)促炎因子,抑制IDO有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2324877