【摘要】：目前,化療仍是癌癥治療中不可缺少的重要手段,但其特異性差、毒副作用大、藥物生物利用度低等缺點(diǎn)嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。以納米材料為藥物載體,構(gòu)建化療藥物控釋系統(tǒng),可有效降低化療藥物的毒副作用,提高其療效。近年來(lái),有關(guān)納米藥物控釋系統(tǒng)的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展,然而如何精準(zhǔn)的將藥物輸送到病灶部位,并實(shí)現(xiàn)其定時(shí)、定量的釋放仍是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。而熱療,由于其微創(chuàng)、可控和高效的腫瘤治療效果近年來(lái)備受關(guān)注。聚乙二醇(PEG)已被廣泛用于修飾納米給藥系統(tǒng),以延長(zhǎng)給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,然而其空間位阻嚴(yán)重阻礙了腫瘤細(xì)胞對(duì)給藥系統(tǒng)的攝取。本課題構(gòu)建的PEG修飾的基于GO@Au的DOX熱療、化療一體化的腫瘤靶向控釋給藥系統(tǒng),PEG通過(guò)pH敏感的腙鍵連接在GO@Au上,當(dāng)給藥系統(tǒng)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)循環(huán)到達(dá)腫瘤組織時(shí),PEG在腫瘤部位的弱酸性環(huán)境中脫去,從而給藥系統(tǒng)可順利進(jìn)入腫瘤細(xì)胞；此時(shí)給以近紅外光(808nm激光)照射,由于氧化石墨烯(GO)和納米金均能夠在近紅外光(NIR)下發(fā)生強(qiáng)烈表面共振,大量產(chǎn)熱,可同時(shí)實(shí)現(xiàn)DOX的控制釋放和熱療作用。首先,通過(guò)水熱法將Au納米粒子(10-20nm)負(fù)載在GO表面得到GO@Au納米復(fù)合材料,然后通過(guò)一個(gè)pH敏感的腙鍵將PEG-2000修飾在GO@Au上得到GO@Au-PEG,一方面利用PEG2000端的強(qiáng)分散能力增加上述載體系統(tǒng)的水溶性,另一方面實(shí)現(xiàn)給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的長(zhǎng)循環(huán)。最終,抗腫瘤藥物阿霉素(DOX)通過(guò)π-π堆積作用被高效裝載到GO表面,從而得到腫瘤靶向控釋給藥系統(tǒng)GO@Au-PEG/DOX。通過(guò)全波長(zhǎng)掃描(UV)、傅里葉紅外光譜(FT-IR)、透射電鏡(TEM)、電感耦合等離子體(ICP)和激光納米粒度分析儀(DLS)等對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行表征；考察了其在水及培養(yǎng)基中的穩(wěn)定性。結(jié)果表明載體系統(tǒng)制備成功,得到了水溶性和穩(wěn)定性良好,粒徑和電位合適的給藥系統(tǒng)。此外,還考察了GO@Au-PEG載藥系統(tǒng)在808nm激光照射下的發(fā)熱情況以及PEG體外控釋的pH敏感性。結(jié)果表明,2W/cm2功率808nm激光照射20μg/mL的樣品5min后,GO@Au溶液溫度比GO溶液溫度高10℃。另外,GO@Au-PEG在體外pH7.4磷酸緩沖溶液中孵育4h后,PEG含量無(wú)明顯變化,而其在pH5.5磷酸緩沖溶液中孵育4h后,GO@Au上所連PEG僅剩2.2%,具有顯著的pH敏感性。在體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)中,選用乳腺癌細(xì)胞MCF-7為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,對(duì)GO@Au-PEG/DOX腫瘤靶向控釋給藥系統(tǒng)在808nm激光照射下的體外抗腫瘤活性進(jìn)行研究。結(jié)果表明,載體系統(tǒng)GO@Au-PEG在無(wú)808nnm激光照射時(shí)對(duì)MCF-7細(xì)胞的毒性很小,而808nm激光照射后,由于GO和納米Au的光熱治療作用對(duì)MCF-7細(xì)胞的毒性顯著增加。與DOX相比,GO@Au-PEG/DOX光照組對(duì)MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用顯著提高。攝取實(shí)驗(yàn)中,GO@Au-PEG/DOX (pH5.5)組有很強(qiáng)的紅色熒光出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中,表明PEG可在弱酸性環(huán)境脫去,給藥系統(tǒng)能夠順利進(jìn)入細(xì)胞；808nm激光照射后,強(qiáng)烈的紅色熒光出現(xiàn)在細(xì)胞核中,表明808nm激光照射能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)DOX的控制釋放。在體內(nèi)抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)中,選用S180荷瘤小鼠為模型動(dòng)物,主要對(duì)GO@Au-PEG/DOX在動(dòng)物體內(nèi)的組織分布情況以及體內(nèi)抑瘤特性進(jìn)行考察,同時(shí)對(duì)808nm激光照射下,GO@Au-PEG在小鼠腫瘤部位的發(fā)熱情況進(jìn)行了研究。組織分布結(jié)果表明PEG在腫瘤組織的弱酸性環(huán)境中順利脫去,GO@Au-PEG 可在腫瘤部位濃集。體內(nèi)發(fā)熱實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GO@Au-PEG+NIR組給藥小鼠腫瘤部位溫度升高14.1℃,具有良好的光熱治療作用。體內(nèi)抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,集化療與熱療一體化的GO@Au-PEG/DOX腫瘤靶向控釋給藥系統(tǒng)能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)(瘤體積減小約52%),效果明顯優(yōu)于單純DOX給藥組的化療作用。綜上所述,GO@Au-PEG/DOX腫瘤靶向藥物控釋系統(tǒng)的體內(nèi)外研究表明,PEG均具有良好的pH敏感性,DOX能在808nm激光照射下可控釋放,并具有良好的光熱治療作用,有望應(yīng)用于腫瘤治療。
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【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943;R96

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本文編號(hào)：2320627