【摘要】：第一部分AMPARs的膜穩(wěn)定性對大鼠衰老相關(guān)情感記憶障礙的作用及機制 目的：確定在衰老大鼠上是否存在情感相關(guān)記憶受損的現(xiàn)象。在這個過程中是否存在α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor, AMPAR)膜表達水平的改變。嘗試干預AMPARs的膜表達能否逆轉(zhuǎn)衰老大鼠情感記憶障礙。 方法：采用環(huán)境依賴的條件性恐懼方式建立衰老大鼠海馬相關(guān)情感記憶研究模型；海馬Cornu ammon1(CA1)區(qū)微透析-高效液相色譜法檢測去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)含量;BS3法以及western blot檢測海馬區(qū)AMPARs以及相關(guān)蛋白表達水平；電生理記錄離體海馬腦片長時程增強(long-term potentiation, LTP);腺病毒過表達干擾谷氨酸受體-AMPAR亞型1(glutamate receptor-AMPAR, GluA1)磷酸化和膜表達；整體和局部腦區(qū)給藥檢測行為學指標。 結(jié)果：(1)衰老大鼠情感相關(guān)記憶能力受損(成年大鼠：81.74+4.51%,衰老大鼠：46.84+5.61%；F(1,15)=23.89,P0.001),訓練后海馬CA1區(qū)去甲腎上腺素增加減少(成年大鼠：229.17+12.22%,衰老大鼠：160.45+19.79%；F=9.240, P=0.009,20min),(成年大鼠：229.17+12.22%,衰老大鼠：160.45+19.79%；F=9.240, P=0.009,40min)、 AMPARs的膜表達增加水平受損(成年大鼠：1.75+0.11,衰老大鼠：1.27+0.07；F=27.60,P0.001),海馬Schaffer collateral (SC)-CA1區(qū)LTP受損(成年大鼠：140.94+2.88%,衰老大鼠：106.63+4.49%；F(1,20)=43.59,P0.001)；(2)去甲腎上腺逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)LTP受損的現(xiàn)象(衰老大鼠：106.63+4.49%,衰老大鼠+10μM NE:143.76+4.03%,衰老大鼠+20μM ME:177.53+9.91%；F(2,27)=30.25,P0.001),但是不影響衰老大鼠LTP誘發(fā)的閾值(F(1,15)=3.49,NS)；(3)去甲腎上腺素通過p-腎上腺素能受體-PKA/CaMKII-GluA1-845/831途徑改善衰老大鼠AMPARs的膜表達(F(5,30)=3.89,P=0.008)；(4)過表達GluAl-C-tail后阻斷去甲腎上腺素對衰老大鼠LTP(F(1.15)=0.35, NS)、 GluAl膜表達的作用(F(5,42)=11.79,P0.001)；(5)降低成年大鼠去甲腎上腺素水平能模擬衰老大鼠LTP受損的現(xiàn)象。給予利血平耗竭成年大鼠體內(nèi)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)可損傷LTP(溶劑：151.35+5.50%,利血平：129.26+4.66%,利血平+NE：159.98+6.16%；F(2,27)=9.154,P=0.001),抑制藍斑核活性降低成年大鼠去甲腎上腺素的合成也損傷LTP(生理鹽水：150.30+2.80%,利多卡因：129.56+5.27%,利多卡因+NE：143.45+3.56%；F(2,26)=7.76,P=0.002)；(6)海馬區(qū)給予去甲腎上腺或地昔帕明(F(4,33)=8.24,P0.001)逆轉(zhuǎn)衰老大鼠情感相關(guān)記憶障礙,過表達GluAl-C-tail阻斷以上作用；整體給予地昔帕明(F(3,28)=7.85,P=0.001)逆轉(zhuǎn)衰老大鼠情感記憶障礙。 結(jié)論：通過干預AMPARs的膜穩(wěn)定性能逆轉(zhuǎn)衰老大鼠情感相關(guān)記憶受損的現(xiàn)象。 第二部分AMPARs的膜穩(wěn)定性對大鼠恐懼記憶保留水平的作用和機制 目的：確定AMPARs的膜表達在條件性恐懼記憶再喚醒過程中的改變,普萘洛爾能否通過干預再喚醒過程中AMPARs的膜表達水平降低恐懼記憶保留的水平。 方法：采用條件性恐懼方式建立恐懼記憶模型；杏仁核區(qū)微透析-高效液相色譜法檢測去甲腎上腺素含量；BS3法以及Western blot檢測杏仁核AMPARs以及相關(guān)蛋白表達水平；電生理記錄離體杏仁核腦片長時程抑制(long-term depression, LTD)、興奮性突觸后電流(excitatory postsynaptic current, EPSC);腺病毒過表達干擾GluA1的磷酸化、膜表達和功能；整體和局部腦區(qū)給藥檢測行為學指標。 結(jié)果：(1)普萘洛爾通過依賴于再喚醒的方式減弱大鼠恐懼記憶能力(F(2,21)=10.90,P=0.001)、逆轉(zhuǎn)再喚醒導致的丘腦-杏仁核區(qū)LTD的受損(F(3,39)=42.20,P0.001)和GluA1膜表達的增加(F(4,25)=5.08,P=0.004)；(2)恐懼記憶再喚醒導致杏仁核區(qū)去甲腎上腺素水平增加(喚醒前115.43+7.99%：喚醒后：199.39+31.83%；F(1,14)=6.54,P=0.04)；去甲腎上腺素增加杏仁核區(qū)GluA1膜表達(F(2,21)=6.454,P=0.007),尤其是突觸外GluA1的膜表達(F(1,14)=13.67,P=0.002)、損傷丘腦-杏仁核區(qū)LTD(F(4,48)=49.1,P0.001);(3)普萘洛爾或過表達GluA1-C-tail均能阻斷去甲腎上腺素對杏仁核區(qū)GluA1膜表達的增強功能(F(5,36)=5.77,P=0.001,普萘洛爾;F(3,20)=6.48,P=0.003,GluA1-C-tailC-tail),改善LTD的損傷(F(3,33)=27.33,P0.001,普萘洛爾；F(1,16)=0.43,P=0.521,GluA1-C-tail);(4)普萘洛爾通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑阻斷去甲腎上腺素對GluA1膜表達(F(6,35)=4.78,P=0.001)和LTD(P=0.53)的作用;(5)杏仁核區(qū)給予普萘洛爾(F(1,14)=78.10,P0.001)或過表達GluA1-C-tail(F(1,15)=95.72,P0.001)均能通過依賴于再喚醒的方式減弱大鼠恐懼記憶。 結(jié)論：普萘洛爾通過干擾再喚醒導致的AMPAR膜表達的穩(wěn)定性,進而減弱大鼠的恐懼記憶的保留水平。
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【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965

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本文編號：2316746