【摘要】：蛋白酪氨酸激酶在細胞的惡性生長和增殖中起著非常重要的作用,發(fā)展多靶點酪氨酸激酶抑制劑來阻斷這些信號通路異常產(chǎn)生的疾病已經(jīng)被認為是靶向抗腫瘤藥物開發(fā)的一個有效研究策略。近年來藥物化學(xué)家們在蛋白酪氨酸激酶領(lǐng)域進行了大量的研究工作,設(shè)計合成了數(shù)百個酪氨酸激酶抑制劑,已有十多個藥物獲得美國FDA批準進入臨床。蛋白酪氨酸激酶抑制劑的上市對腫瘤靶向治療起到了里程碑式的作用,因此開發(fā)新型的酪氨酸激酶抑制劑意義重大。 DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ (Topo Ⅱ);是存在于細胞核內(nèi)的一類核酶,其主要功能是調(diào)節(jié)染色體DNA的拓撲學(xué)結(jié)構(gòu),所以Topo Ⅱ在很多DNA參與的生理過程中起到了非常關(guān)鍵的作用。研究發(fā)現(xiàn),Topo Ⅱ在很多類型的腫瘤中都過度表達,目前已成為臨床腫瘤化療的重要靶標。有多個針對Topo Ⅱ的藥物已經(jīng)被FDA批準用于臨床腫瘤化療,例如：依托泊苷(Etoposide)、阿霉素(Doxorubicin)及米托蒽醌(Mitoxantrone)等。盡管進入21世紀以來,酪氨酸激酶抑制劑的大量上市,但是TopoⅡ抑制劑在腫瘤化療領(lǐng)域仍然作出了巨大貢獻。 喹喔啉酮是許多生物活性化合物的基本骨架,以其為結(jié)構(gòu)母核合成的衍生物具有多種藥理活性,被廣泛用于抗腫瘤、抗菌、HIV-1、抗凝血、降血糖等,具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。本課題組基于生物電子等排以及藥效團遷移原理,以喹喔琳酮為基本骨架設(shè)計合成了多個系列的新型喹喔琳酮衍生物并對其進行了初步的活性評價。 HUVEC脈管形成實驗發(fā)現(xiàn),SLL-2, SLL-4, SLL-6, SLL-7,四個化合物表現(xiàn)出了顯著的抗血管生成活性,進一步的大鼠動脈環(huán)組織水平的抗血管生成活性評價同樣表明受試化合物能夠顯著抑制微血管的新生。DNA裂解實驗發(fā)現(xiàn)SLL-Z-09, SLL-Z-12, SLL-Z-10,三個化合物具有明顯的TopoⅡ抑制活性,尤其是SLL-Z-09的活性與陽性對照依托泊苷類似。 不對稱內(nèi)炔廣泛存在于天然活性產(chǎn)物和合成藥物分子中,不僅如此,內(nèi)炔也是合成方法學(xué)領(lǐng)域重要的合成中間體,因此開發(fā)構(gòu)建不對稱內(nèi)炔的合成新方法很有意義。本課題組發(fā)展了銅催化炔酸和硼酸交叉偶聯(lián)構(gòu)建不對稱內(nèi)炔,使用經(jīng)濟廉價的CuCl2作為催化劑,炔酸和硼酸在氧化條件下實現(xiàn)了sp-sp2偶聯(lián),該方法操作簡便,條件溫和。 吲哚骨架廣泛存在于天然活性產(chǎn)物和藥物分子中,基于吲哚骨架的修飾引起了藥物化學(xué)家們的興趣。本課題組基于吲哚環(huán)的修飾做了大量的工作,基于之前的基礎(chǔ),我們開發(fā)了無過渡金屬參與的吲哚3-位碳氫鍵的直接鹵化,該方法使用簡單易得的TBAB和KI作為鹵素源。
[Abstract]:Protein tyrosine kinase plays a very important role in the malignant growth and proliferation of cells. The development of multitarget tyrosine kinase inhibitors to block these abnormal signaling pathways has been considered to be an effective strategy for the development of targeted antitumor drugs. In recent years, drug chemists have done a lot of research in the field of protein tyrosine kinase. Hundreds of tyrosine kinase inhibitors have been designed and synthesized. More than a dozen drugs have been approved by the United States FDA to enter the clinic. The introduction of protein tyrosine kinase inhibitors plays a landmark role in tumor targeting therapy, so it is of great significance to develop new tyrosine kinase inhibitors. DNA topoisomerase 鈪，

本文編號：2308660