【摘要】：經(jīng)皮給藥系統(tǒng)系指藥物經(jīng)皮膚給藥,進(jìn)入人體后到達(dá)大循環(huán)或直接到達(dá)治療部位,起到治療或預(yù)防疾病的作用。經(jīng)皮給藥具有避免首過(guò)效應(yīng),克服胃腸毒副作用,提高藥物局部濃度的優(yōu)勢(shì)。但是由于皮膚屏障的作用,限制了經(jīng)皮給藥的應(yīng)用。目前,在克服皮膚屏障的促滲方法中,離子導(dǎo)入、光療法、超聲波療法等技術(shù)需要借助特殊的儀器手段,而且對(duì)操作專業(yè)性要求高,患者適應(yīng)性較差。相比而言,制劑學(xué)通過(guò)載體促滲的方法更有利于臨床應(yīng)用。本課題研究的新型微乳藥物遞送系統(tǒng)正是一種基于載體促滲,實(shí)現(xiàn)治療局部疾病的經(jīng)皮給藥新制劑。微乳經(jīng)皮給藥體系具有高保濕性、高滲透性,在經(jīng)皮遞藥研究中具有可觀的前景。我們選取布洛芬(Ibuprofen, IBU)作為模型藥物,它具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的藥理作用,在臨床上主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。但是,IBU的口服制劑表現(xiàn)出較嚴(yán)重的胃腸副作用,并伴有心悸、惡心、眩暈等不良反應(yīng)。開(kāi)發(fā)經(jīng)皮給藥制劑可以有效地克服口服給藥的肝臟首過(guò)效應(yīng),避免對(duì)胃腸道的損傷,降低藥物毒性和不良反應(yīng)。本課題首先研究了飽和脂肪酸油相對(duì)微乳經(jīng)皮行為的影響,研究結(jié)果豐富了微乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的理論基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了微乳處方篩選和優(yōu)化。選用市售乳膏和凝膠產(chǎn)品作為參比制劑,比較了各種制劑的體外經(jīng)皮滲透性、皮膚毒性和刺激性、藥效學(xué)以及不同劑型、不同給藥途徑下在體藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程,為經(jīng)皮給藥微乳的深入研究與開(kāi)發(fā)提供了參考依據(jù)。本文第一章建立體外樣品的HPLC分析方法,在1.0～200 gg/ml濃度范圍內(nèi),IBU的濃度與峰面積線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)為0.9999,日內(nèi)和日間精密度均小于3%,回收率在95～105%之間,符合要求。第二章第一部分考察飽和脂肪酸油相鏈長(zhǎng)因素對(duì)微乳滲透性和刺激性的影響,本研究中選取的飽和脂肪酸油相按鏈長(zhǎng)分為長(zhǎng)鏈、中鏈和短鏈。分別進(jìn)行了溶解度實(shí)驗(yàn)、偽三元相圖繪制和物理性質(zhì)考察,結(jié)果得出微乳性質(zhì)隨油相鏈長(zhǎng)規(guī)律性變化,因此為了簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)并突出鏈長(zhǎng)因素的影響,分別在每個(gè)鏈長(zhǎng)范圍內(nèi)選取一個(gè)脂肪酸油相作為代表,進(jìn)行后續(xù)研究�？疾祗w外經(jīng)皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)、在體皮膚滲透實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),結(jié)果得出中鏈飽和脂肪酸油相在促滲和皮膚刺激性兩方面均優(yōu)于長(zhǎng)鏈和短鏈脂肪酸,更適合作為微乳油相。為了得到較優(yōu)的IBU經(jīng)皮微乳處方,我們?cè)诘诙糠种袑?duì)油相、表面活性劑、助表面活性劑進(jìn)行逐一篩選。平衡溶解度的測(cè)定,得到IBU在大多數(shù)輔料中均具有較大的溶解度。通過(guò)偽三元相圖、單因素篩選和星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化方法相結(jié)合,以滲透速率、離心穩(wěn)定性、HaCaT細(xì)胞毒性為指標(biāo),確定了優(yōu)化微乳處方組成,即OA：IPM：EP(1：2：1)為油相4%,Cremophor RH40為表面活性劑,ethanol:isopropyl alcohol(2：1)為助表面活性劑,表面活性劑與助表面活性劑總和在處方中的比例為44%,Km值為1.42。在促滲劑的篩選中,得到處方中加入6%的薄荷醇,滲透顯著提高。驗(yàn)證理論設(shè)計(jì)的較優(yōu)處方,結(jié)果得出星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化具有較好的預(yù)測(cè)效果,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)具有較高的可靠性。較優(yōu)處方粒徑約為14.32±0.55 nm,呈高斯分布,Zeta電位約為-21.47±1.44 mV,透射電鏡觀察液滴圓整均勻。第三章對(duì)微乳的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及刺激性進(jìn)行評(píng)價(jià)。建立了HPLC-MS/MS方法評(píng)價(jià)大鼠在體微透析藥物動(dòng)力學(xué)特性。該法在10-1000.0 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,日間、日內(nèi)精密度均小于5%,準(zhǔn)確度90-110%,符合測(cè)定要求。微透析血液探針和真皮探針的體外回收率分別為63.01±1.31%和57.99±1.25%,在體回收率分別為26.63±2.60%和40.62±1.30%,在體回收率比體外回收率均有降低,可能是因?yàn)樗幬锱c組織結(jié)合,阻礙了自由擴(kuò)散。分別對(duì)IBU凝膠、乳膏、微乳、口服制劑進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)表征。血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC：凝膠≈口服組乳膏微乳,真皮中藥物濃度-時(shí)間曲線下面積AUC：凝膠微乳乳膏口服組。從結(jié)果得出,微乳具有最低的血液藥物濃度和較高的真皮藥物濃度,微乳在提高局部濃度的同時(shí)能降低全身藥物濃度,是一種較理想的局部治療制劑。在體皮膚滯留實(shí)驗(yàn)和共聚焦顯微鏡觀察結(jié)果一致,表明微乳具有真皮蓄積的作用。采用熱板法和扭體法進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià),微乳組鎮(zhèn)痛較生理鹽水組提高了87.5%,有劑量依賴性。經(jīng)皮微乳的安全性評(píng)價(jià)：采用示差掃描量熱法,得到制劑對(duì)角質(zhì)層脂質(zhì)影響程度：凝膠微乳乳膏對(duì)照組；HaCaT細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),得到制劑對(duì)體外細(xì)胞模型的刺激性：凝膠微乳乳膏；通過(guò)在體皮膚組織切片直觀地觀察到制劑對(duì)皮膚的刺激性：凝膠乳膏微乳對(duì)照組。第四章設(shè)計(jì)微乳噴霧劑,初步建立IBU透皮微乳噴霧劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。噴霧泵每撳平均噴射量為11.8±2.2 mg,最低裝量符合要求。初步評(píng)價(jià)了IBU透皮微乳噴霧劑的穩(wěn)定性：10天內(nèi)IBU經(jīng)皮微乳噴霧劑分別在高溫、高濕和強(qiáng)光條件下,外觀、含量均無(wú)明顯變化(p0.05),pH、粒徑顯著下降,粘度顯著增加(p0.05)；加速試驗(yàn)結(jié)果顯示IBU經(jīng)皮微乳噴霧劑在40±2℃、RH 75±5%條件下放置6個(gè)月內(nèi)含量穩(wěn)定無(wú)變化,pH值顯著降低(p0.05)；長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示IBU微乳噴霧劑在25±2℃、RH 40±10%條件下放置12個(gè)月內(nèi),外觀、含量無(wú)顯著性變化,pH值顯著降低(p0.05)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R943

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2299426