【摘要】：目前,在女性的癌癥死亡病例當(dāng)中,乳腺癌占有很大的比例,其較高的死亡率主要是因為乳腺癌細胞擁有較高的轉(zhuǎn)移性。據(jù)報道,90%以上的乳腺癌患者晚期都會發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移,最常見的是肺部轉(zhuǎn)移。因此在治療乳腺癌時有效地抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移就顯得意義重大。本文采用的方案是構(gòu)建一種高分子納米載藥系統(tǒng)對抗癌藥物進行包載,實現(xiàn)藥物對腫瘤原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移灶的靶向治療。在實驗開始階段我們建立了高效液相色譜法對卡巴他賽進行體外分析。通過全波長掃描我們選定了最適合的檢測波長230 nm;查閱文獻并經(jīng)過實際實驗摸索確定最終的液相色譜條件;該檢測方法專屬性良好,輔料的引入不會對峰形和峰位產(chǎn)生干擾;在不同的藥物濃度條件下的回收率均在95%～105%之間,表明了輔料同樣不會影響藥物含量的測定;在1μg/mL-400 μg/mL藥物濃度范圍內(nèi),藥物濃度與液相色譜峰面積存在良好的線性相關(guān),相關(guān)系數(shù)R2=0.99991;日間進樣和日內(nèi)進樣結(jié)果的精密度都達到方法學(xué)要求,RSD值均小于2%,表明測定方法穩(wěn)定;藥物含量測定結(jié)果與標(biāo)示的理論濃度比值在99.36%～102.78%之間,測量準(zhǔn)確度較高。通過眾多的方法學(xué)驗證性實驗證明了所建立的高效液相色譜法體外分析卡巴他賽的可行性良好。選用聚乙二醇(PEG)進行修飾的聚己內(nèi)酯(PCL) (PCL6500-PEG5000)做為載體材料,采用薄膜水化超聲法對抗癌藥卡巴他賽(Cabazitaxel)進行了包載,形成載藥納米膠束(PCM)。在體外對納米膠束的粒徑、電位、形態(tài)、包封率、載藥量、釋藥行為、血液中的分散穩(wěn)定性進行考察。結(jié)果顯示:制備的PCM表面圓整均一,在水溶液中的強度平均粒徑50.13±11.96nm,分布PDI為0.256,帶有負電荷(-2.03 ±0.12 mV);對藥物卡巴他賽的包封率高達97%,表明模型藥物能夠被載體系統(tǒng)很好地包載;將PCM分散在pH7.4緩沖鹽中,隨時間變化,粒徑在24 h內(nèi)變化不超過24 nm;對分散在pH7.4和pH5.0兩種PBS的納米聚合物膠束的包封率按時間點進行測定,結(jié)果顯示包封率并未隨時間改變,均在97%左右,說明藥物能夠在血液循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定存在而不會提前將藥物泄漏。選用高轉(zhuǎn)移性的4T1乳腺癌細胞作為用藥對象,分別考察了載藥納米膠束和卡巴他賽注射液對細胞毒性、細胞攝取和腫瘤細胞侵襲遷移能力的影響。結(jié)果表明:腫瘤細胞能夠?qū){米聚合物膠束大量攝取,共定位結(jié)果顯示富集在細胞質(zhì)中。在極低的藥物濃度(10ng/mL)下,腫瘤細胞的侵襲和遷移活動就能被很好地抑制,卡巴他賽注射液組的細胞只有9.25%遷移到Transwell膜的另一面和89.1%的侵襲抑制,而PCM抑制了 91%以上的細胞遷移和90%的細胞侵襲。表明了PCM能夠?qū)θ橄侔┘毎霓D(zhuǎn)移產(chǎn)生顯著的抑制效果。同時,細胞毒性結(jié)果顯示了在10ng/mL濃度下,細胞存活率在80%以上,細胞能夠正常生長。本文在nu/nu裸鼠身上種植高轉(zhuǎn)移性乳腺癌4T1細胞構(gòu)建了乳腺癌皮下瘤模型,用以評價納米聚合物膠束在體內(nèi)的分布和PCM對乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移的抑制效果。體內(nèi)實驗結(jié)果表明:隨時間推移,PCM能在腫瘤處大量富集,8h最大,隨后被代謝。離體結(jié)果顯示納米膠束在腫瘤分布顯著高于其他器官,其次是在肺部有聚集。與生理鹽水組比較,注射液組(CTX)和PCM都能對腫瘤的生長產(chǎn)生顯著性的抑制,分別只有對照組腫瘤大小的35.5 ±6.2%和25.8 ±5.8%。載藥納米膠束組抑制效果略優(yōu)于普通注射液。肺轉(zhuǎn)移結(jié)果顯示普通卡巴他賽注射液有86%左右的轉(zhuǎn)移抑制率,如果對藥物進行高分子聚合物包載后轉(zhuǎn)移抑制效果得到更進一步的提升。上述結(jié)果表明:廣泛應(yīng)用于治療前列腺癌的藥物—卡巴他賽能夠?qū)θ橄侔┑纳L和肺部轉(zhuǎn)移產(chǎn)生顯著性的抑制效果。同時若對藥物利用高分子聚合PCL6500-PEG5000進行包載形成納米膠束后,對乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移抑制能力都得到進一步的提升。本研究拓寬了卡巴他賽的臨床應(yīng)用范圍,也對乳腺癌的治療進行了一次新的探索。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R96

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本文編號：2290386