【摘要】：目的:參考去氧孕烯炔雌醇片已上市的參比制劑(媽富隆)進(jìn)行仿制藥臨床前研究。開發(fā)出與參比制劑質(zhì)量一致的仿制品,通過對(duì)參比制劑的質(zhì)量剖析,確定仿制品的處方工藝,并與參比制劑在外觀、處方、工藝、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)、放置穩(wěn)定性等方面的全面對(duì)比以達(dá)到仿制品與參比制劑的質(zhì)量一致,確保仿制品安全、有效、質(zhì)量可控,最終達(dá)到與參比制劑生物等效。方法:處方前研究中用搖床法測(cè)定原料藥在不同pH介質(zhì)中的溶解度;根據(jù)參比制劑處方進(jìn)行了原、輔料相容性試驗(yàn)并同時(shí)進(jìn)行了原料藥的影響因素試驗(yàn);利用X射線粉末衍射法得到原料藥的粉末衍射圖譜。根據(jù)參比制劑公開的處方信息及對(duì)參比制劑的剖析初步確定本品的處方工藝。以溶出、含量及有關(guān)物質(zhì)等為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)去氧孕烯炔雌醇片處方中填充劑、潤(rùn)滑劑、抗氧劑的處方量進(jìn)行篩選;考察了制備工藝對(duì)制劑穩(wěn)定性及溶出的影響,考察處方中抗氧劑攪拌時(shí)間、濕法制粒溶劑的種類、包裝材料對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響,考察制劑在高溫、高濕及光照條件下的穩(wěn)定性。與原研品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究,進(jìn)行了處方工藝的中試放大。建立了去氧孕烯炔雌醇片溶出度測(cè)定的HPLC方法,進(jìn)行了溶出度檢測(cè)方法的方法學(xué)驗(yàn)證,對(duì)溶出介質(zhì)的SDS濃度、溶出試驗(yàn)的轉(zhuǎn)速、溶出樣品處理方式進(jìn)行比較,確定了去氧孕烯炔雌醇片的溶出條件,并與原研品在不同pH值溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出行為對(duì)比研究;建立了去氧孕烯炔雌醇片主藥及抗氧劑含量測(cè)定的HPLC方法并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證;建立了去氧孕烯炔雌醇片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的HPLC方法并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。進(jìn)行了中試樣品及參比制劑的影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn),并進(jìn)行了對(duì)比研究。結(jié)果:處方前研究結(jié)果顯示,去氧孕烯在水、pH1.2、pH2.0、pH3.6、pH4.5、pH5.8、pH6.6、pH7.8的水溶液及0.05%(W/W)SDS的水溶液中溶解度分別為0.06、0.1、0.03、0.25、0.04、0.08、0.09、0.08和1.4μg/ml,炔雌醇在水、pH1.2、pH2.0、pH3.6、pH4.5、pH5.8、pH6.6、pH7.8的水溶液及0.05%(W/W)SDS的水溶液中溶解度分別為8.0、9.3、12.1、25.3、9.3、10.4、13.9、10.1和10.7μg/ml,結(jié)果表明去氧孕烯和炔雌醇在不同pH水溶液中溶解度均為幾乎不溶或不溶(參見中國(guó)藥典凡例)。根據(jù)本品溶出方法中溶出介質(zhì)體積為500ml計(jì)算,去氧孕烯在不加SDS的水及不同pH溶出介質(zhì)中均不能滿足溶出漏槽條件。根據(jù)溶解度試驗(yàn)結(jié)果及所檢索文獻(xiàn)信息,初步判定去氧孕烯為生物藥劑學(xué)系統(tǒng)(Biopharmaceutics classification system BCS)分類中的第二類藥物,炔雌醇為第一類藥物。原、輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果顯示參比制劑中所用到的二氧化硅和硬脂酸與原料藥發(fā)生相互作用,這兩種輔料在實(shí)際處方中用量較小,為達(dá)到與參比制劑處方一致,處方中繼續(xù)應(yīng)用。原料藥在制劑中所占質(zhì)量比低,導(dǎo)致X粉末衍射測(cè)定時(shí)原料藥的特征峰被輔料峰掩蓋,無法準(zhǔn)確判斷自制品與原研品所用原料藥是否為同一晶型。處方篩選及工藝優(yōu)化結(jié)果顯示當(dāng)二氧化硅和硬脂酸分別為2.0mg/片時(shí),二氧化硅和硬脂酸在濕法制粒工藝之后加入時(shí),顆粒流動(dòng)性、可壓性及含量均勻度和溶出度均合格,且與原研品在不同pH介質(zhì)中的溶出曲線相似。進(jìn)一步確定了抗氧劑α-生育酚的處方量、硬脂酸和二氧化硅處方量、原料藥-抗氧劑溶液攪拌時(shí)間、不同制粒溶劑、以及包衣和不包衣對(duì)穩(wěn)定性的影響,參考原研品包裝篩選了自制品不同包裝。建立了去氧孕烯炔雌醇片溶出度測(cè)定方法,采用《中國(guó)藥典》2015年版四部溶出度與釋放度測(cè)定方法第二法(槳法),采用500ml 0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50rpm,溶出時(shí)間為30min,方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明,去氧孕烯在0.06-0.36μg/ml范圍、炔雌醇在0.012-0.072μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,方法的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度和回收率及溶液穩(wěn)定性、方法耐用性均達(dá)到要求。考察了不同轉(zhuǎn)速(50、75r/min)和溶出介質(zhì)中SDS的濃度水平(0.02%、0.05%、0.1%),比較了自制品與原研品在不同pH(0.05%SDS水溶液、pH1.2、pH4.5、pH6.6)值溶出介質(zhì)中的溶出曲線,結(jié)果表明自制品與原研品體外溶出行為一致。建立了去氧孕烯炔雌醇片含量測(cè)定方法,處方中抗氧劑α-生育酚的含量測(cè)定方法。去氧孕烯在0.48-300.0μg/ml(Y=14.199X+27.822,r=0.9995)、炔雌醇在0.24-60.0μg/ml(Y=29.357X+1.0733,r=1.0000)、α-生育酚在1.6-80.0μg/ml(Y=30.236X 78.302,r=0.9993)范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,樣品在12h內(nèi)放置穩(wěn)定性良好,回收率試驗(yàn)表明去氧孕烯、炔雌醇和α-生育酚回收率均在98.0%-102.0%范圍內(nèi),方法專屬性、準(zhǔn)確度、溶液穩(wěn)定性均符合要求;去氧孕烯、炔雌醇和α-生育酚檢測(cè)限(LOD)分別為27ng/ml、4.8ng/ml、0.32ng/ml;定量限(LOQ)分別為0.48μg/ml、0.24μg/ml、0.80μg/ml。建立了去氧孕烯炔雌醇片有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法,規(guī)定了3種雜質(zhì)(雜質(zhì)D、雜質(zhì)E、雜質(zhì)G)的限度,分別做了三種已知雜質(zhì)的檢測(cè)限、定量限、線性、精密度、及溶液穩(wěn)定性。分別測(cè)定了雜質(zhì)D、E、G的線性,結(jié)果顯示雜質(zhì)D和雜質(zhì)E在0.075-2.25μg/ml、雜質(zhì)G在0.03-0.3μg/ml范圍內(nèi)線性良好,經(jīng)酸、堿、氧化、光照和高溫破壞實(shí)驗(yàn)證明方法專屬性良好。結(jié)論:本文通過濕法制粒工藝制備了去氧孕烯炔雌醇片,通過文獻(xiàn)檢索及對(duì)原研品的剖析及自制品與原研品的質(zhì)量對(duì)比,確定了自制品的處方工藝和包裝條件。建立了主成分含量、溶出度及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法,并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。所制備的去氧孕烯炔雌醇片含量、溶出與原研品一致,經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察,自制品與原研品有關(guān)物質(zhì)相當(dāng)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2286786