【摘要】：雙氯芬酸鈉是一種非甾體抗炎藥NSAIDs(Non-steroidal anti-inflammatory drugs),具有很好的抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱功能,但是存在潛在的消化道、心血管、腎臟及肝臟等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。金屬藥物是生物無(wú)機(jī)化學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容之一,利用配位化學(xué)的手段,整合有機(jī)小分子藥物和金屬離子,發(fā)揮其協(xié)同作用,是藥物設(shè)計(jì)的一種重要手段。有研究表明,一些抗炎藥與金屬離子形成配合物后,其抗炎活性得到提高,副作用得到降低。本研究以雙氯芬酸為主配體,含N的小分子為第二配體,合成了 7個(gè)配合物并培養(yǎng)了其單晶,利用元素分析、X-射線單晶衍射儀、紅外光譜及紫外可見(jiàn)光譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。結(jié)果表明7個(gè)配合物均為單核結(jié)構(gòu),配合物1-3為銅配合物,配合物4-7為鋅配合物。配合物1,[Cu(dicl)2(dap)].H20(dicl=雙氯芬酸,dap=1,3-丙二胺),以雙氯芬酸和1,3-丙二胺為配體,屬于三斜晶系,P-1空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù) a=8.6297(14),b=14.254(2),c=16.375(3)A,α=1 12.708(4),β=95.733(5),γ=105.806(4)°,V=1739.4(5)A3。配合物 2,[Cu(dicl)2(im)2](dicl=雙氯芬酸,im=imidazole=咪唑),以雙氯芬酸和咪唑?yàn)榕潴w,屬于單斜晶系,C2/c空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù) a=25.815(3),b=7.9833(10),c=21.366(2)A,α=90,β=119.232(3),γ=90°,V=3842.5(8)A3。配合物 3,[Cu(dicl)2(bipy)2](dicl=雙氯芬酸,bipy=2,2'-聯(lián)吡啶),以雙氯芬酸及2,2'-聯(lián)吡啶為配體,屬于單斜晶系,C2/c 空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù) a=25.0787(17),b=1 1.3779(7),c=27.4385(16)A,α=90,β=98.362(3),γ=90°,V=7746.2(8)A3。配合物4,[Zn(dicl)2(tmeda)2](dicl=雙氯芬酸,tmeda=四甲基乙二胺),以雙氯芬酸及四甲基乙二胺為配體,屬于單斜晶系,C2/c空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)a=24.5279(1 1),b=7.3686(3),c=19.8738(8)A,α=90,β=99.343(1),γ =90°,V=3544.3(3)A3。配合物 5,[Zn(dicl)2(phen)](dicl=雙氯芬酸,phen=鄰菲羅啉),以雙氯芬酸及鄰菲羅啉為配體,屬于單斜晶系,C2/c空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)a=26.5122(18),b=12.8673(9),c=11.4305(7)A,α=90,β=110.822(2),γ =90°,V=3644.7(4)A3。配合物 6,[Zn(dicl)2(dap)](dicl=雙氯芬酸,dap=1,3-丙二胺),以雙氯芬酸及1,3-丙二胺為配體,屬于三斜晶系,P-1空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)a=1 1.0756(5),b= 12.7419(7),c=14.0693(7)A,α=69.065(1),β=78.253(1),γ =65.037(1)°,V=1677.94(15)A3。配合物7,[Zn(dicl)2(bipy)](dicl=雙氯芬酸,bipy=2,2'-聯(lián)吡啶),以雙氯芬酸及 2,2'-聯(lián)吡啶為配體,屬于單斜晶系,C2/c空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)a=27.254(3),b=1 1.8771(12),c=1 1.8328(12)A,α=90,β=112.337(3),γ=90°,V=3542.9(6)A3。采用大鼠足趾腫脹法研究了雙氯芬酸鈉及各配合物的抗炎活性。結(jié)果表明,模型組(只致炎未給藥)大鼠足趾腫脹率達(dá)到50%左右,陽(yáng)性組即雙氯芬酸鈉組足趾腫脹率30%左右,7個(gè)配合物組足趾腫脹率6%至21%不等,均比模型組和陽(yáng)性組低,并且差異極顯著。這說(shuō)明與雙氯芬酸鈉相比,合成的雙氯芬酸配合物具有更強(qiáng)的抗炎活性。以胃潰瘍指數(shù)(Gastric ulcer index)為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)雙氯芬酸鈉及各配合物的胃副作用進(jìn)行了研究。正常對(duì)照組無(wú)潰瘍,雙氯芬酸鈉組潰瘍指數(shù)24.40,配合物潰瘍指數(shù)1.25至11.8不等,均小于雙氯芬酸鈉組,并且差異顯著。這說(shuō)明與雙氯芬酸鈉相比,雙氯芬酸配合物的胃副作用大大降低。利用冰乙酸致小鼠扭體法,研究了雙氯芬酸鈉及各配合物的鎮(zhèn)痛活性。結(jié)果表明,15min內(nèi)正常組小鼠平均扭體次數(shù)為26.83次。雙氯芬酸鈉組平均扭體次數(shù)為12.00次,各配合物組扭體次數(shù)為8-17次,統(tǒng)計(jì)分析表明配合物組與雙氯芬酸鈉組差異不顯著,這說(shuō)明各配合物的鎮(zhèn)痛效果與陽(yáng)性對(duì)照即雙氯芬酸鈉相當(dāng)。測(cè)試了雙氯芬酸鈉及各配合物的抑制脲酶活性,結(jié)果表明配合物1-3有很強(qiáng)的抑制脲酶的活性,配合物4-7在最高測(cè)試濃度50μM時(shí),無(wú)抑制脲酶活性。利用MTT法測(cè)試了雙氯芬酸鈉及各配合物對(duì)7種細(xì)胞的細(xì)胞毒活性,結(jié)果表明,雙氯芬酸鈉在最高測(cè)試濃度50μM時(shí)對(duì)受試癌細(xì)胞均無(wú)細(xì)胞毒活性,7個(gè)配合物分別對(duì)7種受試癌細(xì)胞表現(xiàn)出不同的細(xì)胞毒活性。對(duì)所得7個(gè)配合物的抑制細(xì)胞增殖機(jī)制進(jìn)行了初步探討,結(jié)果表明7個(gè)配合物能不同程度的誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2凋亡。利用LPS誘導(dǎo)Raw264.7巨噬細(xì)胞建立細(xì)胞炎癥模型,對(duì)所得7個(gè)配合物的抗炎機(jī)制進(jìn)行了初步探討,結(jié)果表明7個(gè)配合物均能顯著降低巨噬細(xì)胞產(chǎn)炎癥有關(guān)酶環(huán)加氧酶2(COX-2)及炎癥因子前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素10(IL-10)的含量。各配合物均與BSA及HSA形成二元復(fù)合物,與BSA及HSA的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)均大于雙氯芬酸鈉與BSA及HSA的結(jié)合位點(diǎn)數(shù),說(shuō)明配合物與血清蛋白結(jié)合良好。具有咪唑和聯(lián)吡啶這樣的平面型小分子配體的配合物2、3和7與血清蛋白的結(jié)合常數(shù)為105數(shù)量級(jí),比其他配合物的與血清蛋白的結(jié)合常數(shù)高出一個(gè)數(shù)量級(jí)。各配合物與DNA相互作用研究表明,雙氯芬酸鈉和配合物1、2、3、4、6和7的與小牛胸腺DNA不是以嵌入方式結(jié)合的,配合物5很可能是以嵌入方式與小牛胸腺DNA結(jié)合�？傊�,通過(guò)我們的研究,得到了具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛及較小的胃副作用的配合物,部分配合物還具有抗腫瘤、抑制脲酶活性,提高了雙氯芬酸的有效性和安全行,拓展了其應(yīng)用范圍。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914

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本文編號(hào)：2271821