【摘要】：計算機輔助藥物設(shè)計(CADD)相較于傳統(tǒng)的HTS和組合化學能夠更有針對性的搜尋,繼而提高新型藥物分子的命中率。它不僅能在分子的基礎(chǔ)上解釋藥物的治療活性,也能預測可改善生物活性的新的衍生物。在藥物發(fā)現(xiàn)過程中,CADD主要用于三個方面:(1)將大型化合物庫過濾成可以進行實驗測試的少數(shù)活性化合物的集合;(2)指導先導化合物的優(yōu)化,增加其親和力或優(yōu)化藥物代謝和藥代動力學性質(zhì),包括吸收,分布,代謝,排泄和潛在毒性(ADMET);(3)設(shè)計新化合物,通過"分子生長法"或"片段拼接法"設(shè)計新的化學型態(tài)。本論文共分為4章:第一章:分為兩個部分,第一部分簡單概述了藥物發(fā)現(xiàn)與分子模擬的基本發(fā)展路線;第二部分詳細介紹了轉(zhuǎn)化生長因子超家族與激活素受體樣激酶的關(guān)系,以及它們發(fā)揮生物作用的機制。第二章:重點探討了計算方法學,主要分析了定量構(gòu)效關(guān)系、分子對接以及同源建模的原理及方法學,簡單介紹了本課題的研究路線。第三章:采用同源建模方法構(gòu)建ALK4,ALK7蛋白晶體結(jié)構(gòu);利用分子對接方法,對比分析了 EW-7197和Galunisertib兩個臨床在研藥物分子分別與ALK5的蛋白晶體相互作用的機制和區(qū)別,并將EW-7197與激活素受體樣激酶的7個亞型分別進行分子對接,逐一解析其與相應蛋白的相互作用模式和機制,進一步驗證其對ALK5的選擇性。第四章:采用3D-QSAR和分子對接方法,對與EW-7197具相同母核的一系列咪唑類ALK5抑制劑進行分子對接和3D-QSAR研究。以EW-7197與ALK5對接后的優(yōu)勢構(gòu)象為模板分子,用61個化合物同時構(gòu)建CoMFA和CoMSIA模型,分析勢能圖與分子活性的關(guān)系。為設(shè)計新型高選擇性,高活性,高安全性以及低毒副作用的抑制劑奠定了理論基礎(chǔ),減少了實際篩選的工作量;也為TGF-β/活化素途徑抑制劑用于臨床治療賦予了巨大的希望。
[Abstract]:Compared with traditional HTS and combinatorial chemistry, computer-aided drug design (CADD) can search more effectively and improve the hit rate of new drug molecules. It can not only explain the therapeutic activity of drugs on molecular basis, but also predict new derivatives that can improve biological activity. In the process of drug discovery, CADD is mainly used in three aspects: (1) filtering a large compound library into a collection of a few active compounds that can be tested experimentally; (2) guiding the optimization of leading compounds. New compounds were designed by increasing their affinity or optimizing their metabolic and pharmacokinetic properties, including absorption, distribution, metabolism, excretion and potentially toxic (ADMET); (_ 3. New chemical patterns were designed by "molecular growth" or "fragment splicing". This thesis is divided into four chapters: chapter one: it is divided into two parts. The first part briefly summarizes the basic development route of drug discovery and molecular simulation, the second part introduces the relationship between the superfamily of transforming growth factor and activin receptor-like kinase in detail. And their biological mechanisms. The second chapter mainly discusses the computational methodology, mainly analyzes the principle and methodology of quantitative structure-activity relationship, molecular docking and homologous modeling, and briefly introduces the research route of this subject. In chapter 3, the crystal structure of ALK4,ALK7 protein was constructed by homologous modeling, and the mechanism and difference of the interaction between EW-7197 and Galunisertib were analyzed by molecular docking method. The seven subtypes of EW-7197 and activin receptor-like kinase were linked to each other, and the interaction patterns and mechanisms with the corresponding proteins were analyzed one by one to further verify their selectivity to ALK5. Chapter 4: using 3D-QSAR and molecular docking method, a series of imidazole ALK5 inhibitors with the same mother nucleus as EW-7197 were studied by molecular docking and 3D-QSAR. Using the dominant conformation of EW-7197 and ALK5 as template molecule, 61 compounds were used to construct CoMFA and CoMSIA models at the same time, and the relationship between potential energy diagram and molecular activity was analyzed. It lays a theoretical foundation for the design of new inhibitors with high selectivity, high activity, high safety and low toxicity and side effects, reduces the workload of practical screening, and gives great hope for the application of TGF- 尾 / activin pathway inhibitors in clinical treatment.
【學位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R91

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