【摘要】：真菌感染尤其是深部真菌感染的發(fā)病率逐年攀升。致病菌反復(fù)或者持續(xù)暴露在常用抗生素下就會對這些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性�？咕囊虬踩愿�、抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點,而被廣泛研究,可能成為傳統(tǒng)抗生素的替代品。CGA-N12是抗菌肽CGA-N46羧基端12個氨基酸組成的衍生物。前期研究表明,CGA-N12具有與CGA-N46相似的抗念珠菌作用機制,即降低線粒體膜電位。CGA-N12作為CGA-N46的衍生物,與CGA-N46相比,抗念珠菌活性提高,且敏感菌由克柔念珠菌轉(zhuǎn)換為臨床意義更大的熱帶念珠菌。進(jìn)一步研究CGA-N12降低線粒體膜電位的分子作用機制,對將其開發(fā)成新型抗菌藥物具有重要意義。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP),調(diào)節(jié)著線粒體膜通透性。當(dāng)mPTP處于打開狀態(tài)時,線粒體膜通透性增加,膜電位降低,Ca2+泄露、細(xì)胞色素c釋放。本文利用差速離心法從熱帶念珠菌菌體內(nèi)提取出活性離體線粒體,分別用mPTP打開抑制劑CsA、mPTP打開促進(jìn)劑Nd(III)作對照,判斷CGA-N12對線粒體膜通透性的影響。結(jié)果表明:CGA-N12對線粒體的影響類似于mPTP打開促進(jìn)劑Nd(III),誘導(dǎo)線粒體通透性提高,使線粒體腫脹、膜電位降低、Ca2+泄露、細(xì)胞色素c釋放。為進(jìn)一步研究CGA-N12促進(jìn)mPTP打開的分子作用機制,我們研究了CGA-N12對mPTP打開抑制劑CsA和DTT處理后的線粒體通透性的影響,研究結(jié)果表明CGA-N12消除了CsA和DTT抑制mPTP打開的作用。因此,CGA-N12可能通過作用于CsA和DTT的作用靶點,亦或采用其他作用機制,使線粒體通透性提高。綜上所述,CGA-N12通過使線粒體通透性增加導(dǎo)致線粒體膜電位降低,其促進(jìn)線粒體通透性增加的機制需進(jìn)一步探討。
[Abstract]:The incidence of fungal infections, especially deep fungal infections, is increasing year by year. Repeated or sustained exposure to common antibiotics can result in resistance to these antibiotics. Because of its high safety, wide antimicrobial spectrum and low resistance to antibiotics, antimicrobial peptides have been widely studied and may be used as substitutes for traditional antibiotics. CGA-N12 is a derivative of 12 amino acids at the carboxyl terminal of CGA-N46. Previous studies have shown that CGA-N12 has a mechanism similar to that of CGA-N46, that is to say, the mitochondrial membrane potential. CGA-N12 is a derivative of CGA-N46. Compared with CGA-N46, the activity of CGA-N12 is higher than that of CGA-N46. And the sensitive bacteria were transformed from Candida crurus to Candida tropicalis with greater clinical significance. Further study on the molecular mechanism of CGA-N12 decreasing mitochondrial membrane potential is of great significance for the development of novel antimicrobial agents. Mitochondrial permeability transition pore (mitochondrial permeability transition pore,mPTP) regulates mitochondrial membrane permeability. When mPTP was on, mitochondrial membrane permeability increased, membrane potential decreased and Ca 2 2 leakage, cytochrome c released. In this paper, the active mitochondria were isolated from Candida tropicalis by differential centrifugation, and the effect of CGA-N12 on mitochondrial membrane permeability was evaluated by CsA,mPTP opening accelerator (Nd (III), a mPTP opening inhibitor. The results showed that the effect of 1: CGA-N12 on mitochondria was similar to that of Nd (III), a mPTP opening accelerator, which increased mitochondrial permeability, caused mitochondrial swelling, decreased membrane potential, and released cytochrome c. In order to further study the molecular mechanism of CGA-N12 promoting the opening of mPTP, we studied the effect of CGA-N12 on mitochondrial permeability after treatment with mPTP opening inhibitor CsA and DTT. The results showed that CGA-N12 eliminated the inhibitory effect of CsA and DTT on mPTP opening. Therefore, CGA-N12 may increase mitochondrial permeability by targeting CsA and DTT, or by other mechanisms. In conclusion, CGA-N12 leads to the decrease of mitochondrial membrane potential by increasing mitochondrial permeability. The mechanism of CGA-N12 promoting the increase of mitochondrial permeability needs to be further explored.
【學(xué)位授予單位】：河南工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R978

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本文編號：2236493