【摘要】：表觀遺傳學(xué)是由染色體改變所引起的穩(wěn)定的可遺傳的表現(xiàn)型，而非DNA序列的改變。進(jìn)行表觀遺傳學(xué)研究的依據(jù)在于，盡管生物體內(nèi)的所有細(xì)胞都繼承了相同的遺傳物質(zhì)，但是DNA和染色質(zhì)包裝形式的可遺傳性的差異導(dǎo)致了不同細(xì)胞具有不同的物理特性和生物學(xué)功能。近年來(lái)對(duì)表觀遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，，其對(duì)攻克癌癥、感染、代謝系統(tǒng)疾病等長(zhǎng)期困擾人類的難題具有重大意義。 組蛋白的共價(jià)修飾和DNA的甲基化是影響表觀基因改變的兩個(gè)主要原因。作為組蛋白修飾的一種，組蛋白中賴氨酸甲基化狀態(tài)的每一點(diǎn)細(xì)微變化都會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)的相互作用以及基因的調(diào)控和表達(dá)產(chǎn)生巨大影響，所以對(duì)組蛋白中賴氨酸殘基甲基化狀態(tài)的識(shí)別是染色質(zhì)調(diào)控的重中之重。 MBT（惡性腦瘤The malignant brain tumor）域?qū)嚢彼峒谆兄厥獾倪x擇性。其與甲基化的賴氨酸的獨(dú)特的結(jié)合方式（嵌入式）為人工設(shè)計(jì)并合成一些選擇性的配體提供了一定的可能性，這也是選擇MBT域作為甲基賴氨酸拮抗劑研究的突破口的原因。MBT域中L3MBTL1對(duì)于基因組的穩(wěn)定起到至關(guān)重要的作用，其能抑制骨髓功能失調(diào)引發(fā)的腫瘤，它的消耗能夠促進(jìn)人類造血細(xì)胞的紅細(xì)胞分化。但是目前得到的L3MBTL1拮抗劑的活性還不夠理想，需要進(jìn)一步研究。 本文依據(jù)L3MBTL1口袋的特點(diǎn)及化合物UNC669與L3MBTL1口袋的作用關(guān)系，在關(guān)鍵作用片段4-吡咯烷基-哌啶的基礎(chǔ)上，考察了其類似物為作用片段對(duì)生物活性的影響。本課題共設(shè)計(jì)了三類化合物，分別是哌啶甲酮類化合物、嘧啶并吡咯類化合物及含有新型母核嘧啶并六氫嘧啶并四氫吡咯結(jié)構(gòu)的化合物。其中，哌啶甲酮類化合物通過4條路線得到，共計(jì)6個(gè)化合物；嘧啶并吡咯類化合物通過1條路線得到，共計(jì)11個(gè)化合物；嘧啶并六氫嘧啶并四氫吡咯類化合物通過2條路線得到，共計(jì)8個(gè)化合物。本課題共采用了7條不同的合成路線，最終共得到25個(gè)目標(biāo)化合物。 在北卡羅來(lái)納大學(xué)（UNC）Frye課題組的幫助下，采用同質(zhì)鄰近發(fā)光放大（AlphaScreen）和等溫滴定微量熱法（ITC）相結(jié)合的方法對(duì)化合物進(jìn)行生物活性測(cè)試。結(jié)果顯示，部分化合物對(duì)L3MBTL1具有一定的選擇活性。目前，我們所合成的化合物中，對(duì)L3MBTL1活性最好的是嘧啶并吡咯類化合物2-29c（IC50=2.6±0.79μM），但其活性僅略優(yōu)于UNC926（IC50=3.9±1.1μM），仍需繼續(xù)研究。同時(shí)，對(duì)于具有新型母核嘧啶并六氫嘧啶并四氫吡咯類化合物，雖然只有化合物2-38a具有較弱的生物活性（IC50=38±3.2μM），但在此結(jié)果的基礎(chǔ)上，對(duì)化合物進(jìn)一步設(shè)計(jì)，可能得到活性更高的L3MBTL1拮抗劑。 通過本課題對(duì)L3MBTL1拮抗劑的研究，我們對(duì)L3MBTL1口袋特點(diǎn)及其拮抗劑的設(shè)計(jì)有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，為今后尋找更高活性的L3MBTL1拮抗劑提供了參考。
[Abstract]:Epigenetics is a stable heritable phenotype caused by chromosome change, not a change in DNA sequence. Epigenetics is based on the fact that although all cells in the organism inherit the same genetic material, However, the genetic differences between DNA and chromatin packaging led to different physical properties and biological functions of different cells. In recent years, epigenetics has been found to be of great significance in solving the problems of cancer, infection, metabolic system diseases and so on. Covalent modification of histone and methylation of DNA are two main factors affecting epigenetic changes. As a kind of histone modification, every slight change of lysine methylation in histone has a great effect on protein interaction and gene regulation and expression. Therefore, the recognition of lysine residue methylation in histone is the most important part of chromatin regulation in. MBT (malignant brain tumor. The malignant brain tumor) domain has special selectivity for lysine methylation. Its unique binding to methylated lysine (embedded) provides a possibility for the artificial design and synthesis of some selective ligands. This is why the MBT domain is chosen as a breakthrough in the study of methyllysine antagonists. L3MBTL1 in the MBT domain plays a crucial role in the stability of the genome, which inhibits tumors caused by bone marrow dysfunction. Its consumption can promote erythrocyte differentiation of human hematopoietic cells. However, the activity of L3MBTL1 antagonist is not ideal, so it needs further study. Based on the characteristics of L3MBTL1 pocket and the interaction between compound UNC669 and L3MBTL1 pocket, the effects of its analogues on biological activity were investigated on the basis of 4-pyrrolidinyl-piperidine. In this paper, three kinds of compounds were designed, namely piperidone, pyrimidine pyrrole and pyrimidine hexahydropyrimidine tetrahydropyrrole. Among them, piperidone compounds were obtained by 4 routes, pyrimidine pyrrole compounds by one route, and pyrimidine pyrrole compounds by one route, with a total of 11 compounds. Pyrimidine hexahydropyrimidine tetrahydropyrrole compounds were obtained by two routes, a total of 8 compounds. In this study, 7 different synthetic routes were used and 25 target compounds were obtained. With the help of the (UNC) Frye team of the University of North Carolina, the bioactivity of the compounds was tested by means of isothermal titration microcalorimetry (ITC) and isomeric proximity luminescence amplification (AlphaScreen). The results showed that some of the compounds had selective activity to L3MBTL1. At present, the pyrimidine pyrrole compound 2-29c (IC50=2.6 鹵0.79 渭 M),) has the best L3MBTL1 activity, but its activity is only slightly better than that of UNC926 (IC50=3.9 鹵1.1 渭 M),). At the same time, although only compounds 2-38a have weak biological activity (IC50=38 鹵3.2 渭 M), the compounds are further designed on the basis of the results, which have a novel parent pyrimidine hexahydropyrimidine tetrahydropyrrole compounds, while only compounds 2-38a have weak biological activity (IC50=38 鹵3.2 渭 M),). A more active L3MBTL1 antagonist may be obtained. Through the study of L3MBTL1 antagonists, we have a further understanding of the characteristics of L3MBTL1 pocket and the design of its antagonists, which provides a reference for finding more active L3MBTL1 antagonists in the future.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：O621.13;R914.5

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本文編號(hào)：2230115