【摘要】：細(xì)胞是維持機(jī)體正常生命活動的基本單元,通過鑲嵌于細(xì)胞膜上的通道蛋白與外界進(jìn)行物質(zhì)交換。一旦細(xì)胞膜上的通道蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)或功能異常,將會導(dǎo)致一系列疾病,統(tǒng)稱為“離子通道病”。因此,如果能夠找到一類化合物替換功能失調(diào)的通道蛋白,恢復(fù)其離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能,則可發(fā)展成為治療藥物。目前報(bào)道的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體主要分為兩類:具有陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用的天然產(chǎn)物和人工合成的小分子陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體。近年來,研究人員利用膽酸、方酰胺、多酰胺、杯芳烴和(硫)脲等設(shè)計(jì)合成了各種具有較強(qiáng)陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性的有機(jī)小分子化合物。苯并咪唑因具有分子量小、易于合成、較好的生物相容性以及能夠通過氫鍵與陰離子結(jié)合等優(yōu)點(diǎn),成為一個構(gòu)筑人工小分子陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的備受關(guān)注的結(jié)構(gòu)模塊。但是,目前報(bào)道的苯并咪唑類化合物的離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性較低。為了提高苯并咪唑類化合物的離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性,本文設(shè)計(jì)合成了兩類化合物。第一系列化合物是1,3-雙(2-苯并咪唑基)苯1及其苯并咪唑甲基化物2、對位異構(gòu)體3、鄰位異構(gòu)體4和單苯并咪唑衍生物5�；衔�1和3-5通過鄰苯二胺分別與不同位置取代的苯二甲酸和苯甲酸縮合得到,而化合物2則通過化合物1的甲基化得到。第二系列化合物是在化合物1的基礎(chǔ)上,引入甲基和硝基等不同電性的取代基得到的衍生物6-11。該類化合物是由4位不同基團(tuán)取代的鄰苯二胺與間苯二甲酸或間苯二甲醛縮合得到�；衔�1-11的結(jié)構(gòu)經(jīng)過ESI-MS,HR-ESI-MS,1H NMR 和 13C NMR 表征。以卵磷脂(EYPC)脂質(zhì)體為模型,用熒光分光光譜法詳細(xì)研究了化合物1-11的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性。結(jié)果表明,化合物1和化合物6-11均具有較好的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性;轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制為Cl-/NO3-逆向轉(zhuǎn)運(yùn),并伴隨少量Cl-/H+同向轉(zhuǎn)運(yùn)。而化合物2-5基本不具有陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性。另外,化合物1和化合物6-11均以運(yùn)載體形式發(fā)揮離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用。對第二系列化合物,吸電基團(tuán)取代的化合物6-10的離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性顯著高于甲基取代物11。特別是硝基取代的化合物10,其活性是化合物1的789倍。初步構(gòu)效關(guān)系研究表明,苯并咪唑單元N-H結(jié)構(gòu)是化合物1發(fā)揮離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用的核心結(jié)構(gòu);只有當(dāng)兩個苯并咪唑單元位于苯環(huán)的間位時(shí),才具有最好的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性;在苯并咪唑單元上引入吸電子基團(tuán)可顯著提高化合物的離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性。這些初步構(gòu)效關(guān)系,可望為今后基于1,3-雙(2-苯并咪唑基)苯的高效陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的合理設(shè)計(jì)提供一定的參考。
[Abstract]:The cell is the basic unit to maintain the normal life activity of the body. It is exchanged with the outside world by the channel protein embedded in the cell membrane. Once the channel protein on the cell membrane is abnormal in structure or function, it will lead to a series of diseases, collectively known as "ion channel disease." Therefore, if a class of compounds can be found to replace dysfunctional channel proteins and recover their ion transmembrane transport function, they can be developed as therapeutic drugs. The reported anionic transporters are mainly divided into two categories: natural products with anion transmembrane transport and synthetic small molecular anion transporters. In recent years, a variety of organic small molecules with strong anionic transmembrane transport activity have been synthesized by using cholic acid, formamide, polyamide, calixarene and (thiourea). Because of its small molecular weight, easy synthesis, good biocompatibility and the ability to combine with anions through hydrogen bonds, benzimidazole has become a concerned structural module for the construction of artificial small molecular anionic transporters. However, the ion transmembrane transport activity of benzimidazole compounds reported at present is relatively low. In order to improve the ion transmembrane transport activity of benzimidazole compounds, two kinds of compounds were designed and synthesized. The first series of compounds are 1: 3- bis (2-benzimidazolyl) benzene 1 and its methylates 2, para-isomer 3, o-isomer 4 and monobenzimidazole derivative 5. Compounds 1 and 3-5 were obtained by condensation of o-phenylenediamine with substituted phthalic acid and benzoic acid respectively, while compound 2 was obtained by methylation of compound 1. On the basis of compound 1, the second series of compounds were obtained by introducing different electrical substituents such as methyl and nitro groups. This kind of compound is obtained by condensation of 4 different groups of o-phenylenediamine with isophthalic acid or isophthalic acid. The structure of compound 1-11 was characterized by ESI-MS,HR-ESI-MS,1H NMR and 13C NMR. The anion transmembrane transport activity of compound 1-11 was studied by fluorescence spectrophotometry using lecithin (EYPC) liposome as a model. The results showed that both compound 1 and compound 6-11 had good anion transmembrane transport activity, and the mechanism of transport was reverse transport of Cl-/NO3- with a small amount of Cl-/H in the same direction. However, compound 2-5 had little anion transmembrane transport activity. In addition, compounds 1 and 6-11 both play a transmembrane transport role in the form of carriers. For the second series of compounds, the ion transport activity of 6-10 was significantly higher than that of methyl substituted compounds. In particular, the activity of nitro-substituted compound 10 is 789 times that of compound 1. The preliminary study of structure-activity relationship shows that N-H structure of benzimidazole unit is the core structure of compound 1 for ion transmembrane transport, and only when two benzimidazole units are located in the intermediate position of the benzene ring, the best anion transmembrane transport activity can be obtained. The introduction of electron-absorbing groups into benzimidazole unit can significantly improve the ion transmembrane transport activity of the compounds. These preliminary structure-activity relationships are expected to provide a reference for the rational design of the efficient anion transporters based on 1 ~ 3- bis (2-benzimidazolyl) benzene in the future.
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914

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本文編號：2225206