發(fā)布時(shí)間：2018-08-24 08:45

【摘要】：背景：地塞米松(Dex)等糖皮質(zhì)激素是臨床上經(jīng)常使用的一類抗炎和免疫抑制藥物,廣泛用于多種疾病的治療。當(dāng)長期或大劑量使用時(shí),往往會(huì)引起一系列明顯的代謝副作用,例如：胰島素抵抗、高血糖、血脂紊亂、肌肉萎縮等。目的：(1)構(gòu)建外源性Dex引起的代謝類疾病模型,(2)研究二甲雙胍(Met)對(duì)糖皮質(zhì)激素引起的代謝副作用的治療作用。方法：使用Dex構(gòu)建糖皮質(zhì)激素引起的代謝紊亂模型：(1)急性大劑量Dex實(shí)驗(yàn)：喂食8周高脂飼料(HFD)后,對(duì)大鼠連續(xù)注射1周高劑量Dex(0.5mg/kg)及Met (100 mg/kg,200 mg/kg);(2)慢性低劑量Dex實(shí)驗(yàn)：腹腔注射8周低劑量Dex(0.05mg/kg)后,對(duì)大鼠進(jìn)行2周的Met (100 mg/kg,200 mg/kg)治療。我們主要通過大鼠的體重、空腹血糖、攝食量、胰島素耐受、糖耐量及甘油三酯(TG)水平等指標(biāo)對(duì)Dex所引起的代謝副作用進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。結(jié)果：通過急性高劑量Dex模型的建立,我們發(fā)現(xiàn)：(1)喂食8周HFD的大鼠與正常對(duì)照組相比,體重(p0.01)及TG含量(p0.01)出現(xiàn)了明顯的上升,并且出現(xiàn)了一定的胰島素抵抗現(xiàn)象；(2)連續(xù)7天連續(xù)注射Dex 0.5 mg/kg后,大鼠出現(xiàn)了明顯的體重(p0.01)和攝食量(p0.01)下降、血糖(p0.01)升高并且胰島素抵抗癥狀更為嚴(yán)重的現(xiàn)象；(3)使用Met進(jìn)行治療后,發(fā)現(xiàn)Met (200 mg/kg)具有明顯的降低血糖(p0.05)、降低血脂(p0.05)及改善胰島素抵抗的癥狀。而與之相反,Met (100 mg/kg)對(duì)大劑量Dex引起的代謝副作用的治療效果不佳。通過慢性低劑量Dex模型建立,發(fā)現(xiàn)：(1)連續(xù)8周注射Dex (0.05 mg/kg)后,Dex組大鼠與正常對(duì)照組相比,體重和攝食量明顯下降(p0.01),血清中TG(p0.01),及胰島素的含量(p0.01)均升高,胰島素敏感指數(shù)(ISI)降低(p0.01),出現(xiàn)了一定的胰島素抵抗癥狀；(2)使用Met進(jìn)行治療后,發(fā)現(xiàn)100mg/kg及200mg/kg的Met均能起到有效地降低TG(p0.01)、降低血清中胰島素含量(p0.05)、提高機(jī)體胰島素敏感性(p0.05)及改善胰島素抵抗的作用。但是Met(200 mg/kg)表現(xiàn)出明顯的副作用,具體表現(xiàn)為體重下降(p0.01)及攝食量的減少(p0.05)。結(jié)論：本研究通過使用Dex成功構(gòu)建了急性高劑量Dex引起的高血糖模型和慢性低劑量Dex引起的具有高血脂、胰島素抵抗等代謝副作用的大鼠模型。研究也發(fā)現(xiàn)Met在抗高血糖、改善機(jī)體胰島素抵抗和改善脂質(zhì)代謝紊亂方面具有顯著作用,表明Met是臨床上治療糖皮質(zhì)激素引起的代謝紊亂的有效藥物。
[Abstract]:Background: dexamethasone (Dex) and other glucocorticoids are often used in clinical use of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs widely used in the treatment of many diseases. A series of obvious metabolic side effects, such as insulin resistance, hyperglycemia, dyslipidemia, muscle atrophy and so on, are often caused by long-term or high-dose use. Objective: (1) to establish a metabolic disease model induced by exogenous Dex and (2) to study the therapeutic effect of metformin (Met) on glucocorticoid induced metabolic side effects. Methods: the metabolic disorder model induced by glucocorticoid was established by using Dex. (1) Acute high-dose Dex test: after 8 weeks of high fat diet (HFD), Chronic low dose Dex (0.5mg/kg) and Met (100 mg/kg,200 mg/kg); (2) chronic low dose Dex were administered to rats for 1 week. Met (100 mg/kg,200 mg/kg) was given to rats for 2 weeks after 8 weeks of low dose Dex (0.05mg/kg) injection. The metabolic side effects induced by Dex were evaluated by weight, fasting blood glucose, intake, insulin resistance, glucose tolerance and triglyceride (TG) levels in rats. Results: through the establishment of acute high-dose Dex model, we found that: (1) compared with the control group, the rats fed with HFD for 8 weeks showed significant increase in body weight (p0.01) and TG content (p0.01), and a certain phenomenon of insulin resistance; (2) after continuous injection of Dex 0.5 mg/kg for 7 days, the weight (p0.01) and food intake (p0.01) decreased significantly, the blood glucose (p0.01) increased and the symptoms of insulin resistance became more serious in rats. (3) after treatment with Met, the symptoms of insulin resistance were more serious. It was found that Met (200 mg/kg) could significantly reduce blood glucose, reduce blood lipid and improve insulin resistance. On the contrary, Met (100 mg/kg) was not effective in the treatment of metabolic side effects caused by high dose Dex. The chronic low dose Dex model was established. The results showed that: (1) after 8 weeks of injection of Dex (0. 05 mg/kg), the body weight and food intake of rats in the Dexi group were significantly lower than those in the normal control group (p0. 01), and the serum TG (p0. 01) and insulin content (p0. 01) were increased. The insulin sensitivity index (ISI) was decreased (p0.01) and the symptoms of insulin resistance appeared. (2) after treatment with Met, It was found that both Met of 100mg/kg and 200mg/kg could effectively reduce TG (p0.01), decrease serum insulin content (p0.05), increase insulin sensitivity (p0.05) and improve insulin resistance. But Met (200 mg/kg) showed obvious side effects, such as weight loss (p0.01) and food intake decrease (p0.05). Conclusion: the model of high blood glucose induced by acute high dose Dex and rat model of chronic low dose Dex with metabolic side effects such as hyperlipidemia and insulin resistance were successfully constructed by using Dex. It is also found that Met plays a significant role in anti-hyperglycemia, improving insulin resistance and improving lipid metabolic disorder, indicating that Met is an effective drug in the treatment of glucocorticoid induced metabolic disorder.
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R965

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本文編號(hào)：2200252