發(fā)布時間：2018-08-23 15:32

【摘要】：抗乙肝候選新藥替芬泰(Y101)是一類苯丙氨酸二肽衍生物,有良好的抗乙肝病毒作用。在臨床前藥代動力學(xué)評價研究中發(fā)現(xiàn)灌胃給予大鼠Y101后,在大鼠體內(nèi)的吸收、分布特征可能均與其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)聯(lián)。本研究應(yīng)用Caco-2細(xì)胞和基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞模型MDCK-MDR1,通過測定Y101的表觀通透系數(shù)(P_(app))和外排率(R_E),研究Y101與P-gp的相互作用,結(jié)果表明Y101為P-gp的底物。此外,應(yīng)用基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞模型HEK293-h OATP1B1、HEK293-h OATP2B1和CHO-PEPT1,探討Y101與OATP1B1、OATP2B1和PEPT1轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和性,結(jié)果顯示Y101對OATP1B1和OATP2B1兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體有弱的抑制作用,且Y101可能不是PEPT1、OATP1B1和OATP2B1的底物。上述結(jié)果不僅可以用來解釋Y101給藥后體內(nèi)出現(xiàn)的吸收、分布特征,而且可以為Y101的進(jìn)一步開發(fā)提供理論依據(jù)。
[Abstract]:As a class of phenylalanine dipeptide derivatives, tifentai (Y 101), a candidate anti-hepatitis B drug, has a good anti-HBV effect. In the study of preclinical pharmacokinetic evaluation, it was found that the absorption and distribution of Y101 in rats could be related to its transmembrane transport. In this study, the Caco-2 cell and gene transfected cell model MDCK-MDR1 were used to study the interaction between Y101 and P-gp by measuring the apparent permeability coefficient (P _ (app) and excretion rate (re) of Y101. The results showed that Y101 was the substrate of P-gp. In addition, the affinity of Y101 to OATP2B1 and OATP2B1 transporters was investigated by using gene transfected cell model HEK293-h OAT1B1HHEK293-h OATP2B1 and CHO-PEPT1. The results showed that Y101 had a weak inhibitory effect on OATP1B1 and OATP2B1 transporters, and Y101 might not be the substrate of PEPT1OAT1B1 and OATP2B1. The above results can not only explain the absorption and distribution of Y101, but also provide theoretical basis for the further development of Y101.
【作者單位】： 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;天津藥物研究院釋藥技術(shù)與藥代動力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;
【基金】：科技部國家科技重大專項(xiàng)課題(2011ZX09102-009-02) 貴州省中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)研究開發(fā)專項(xiàng)項(xiàng)目([2010]5018) 國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81430096)
【分類號】：R965

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本文編號：2199493