【摘要】：目的在成功發(fā)現(xiàn)新藥的基礎(chǔ)上歸納新藥研發(fā)的潛在靶標(biāo)策略。方法與結(jié)果基于優(yōu)化的多靶標(biāo)單胺策略,發(fā)現(xiàn)2個(gè)1.1類(lèi)抗抑郁化學(xué)新藥并獲得國(guó)家CFDA批準(zhǔn)的Ⅰ~Ⅲ期臨床批件,即鹽酸羥哌吡酮(YL-0919)和鹽酸阿姆西汀(071031B)。YL-0919是原創(chuàng)化學(xué)結(jié)構(gòu)的小分子化合物,兼具5-HT重?cái)z取抑制、5-HT_(1A)部分激動(dòng)和5-HT_6激動(dòng)作用,較臨床一線藥物具有靶標(biāo)新穎、起效迅速、兼有增強(qiáng)認(rèn)知作用、無(wú)性功能障礙等優(yōu)勢(shì);071031B是5-HT/NE重?cái)z取抑制劑度洛西汀的結(jié)構(gòu)優(yōu)化衍生化合物,具有更強(qiáng)效、肝毒性低、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)�；诜菃伟钒袠�(biāo)策略,開(kāi)展了膠質(zhì)細(xì)胞上18 ku轉(zhuǎn)位蛋白(TSPO)靶標(biāo)機(jī)制和新藥研究,采用TSPO敲除動(dòng)物和病毒過(guò)表達(dá)技術(shù)發(fā)現(xiàn),TSPO~(-/-)與TSPO~(+/+)小鼠雖對(duì)慢性應(yīng)激具有相同的敏感性,但TSPO選擇性激活劑AC-5216在野生型小鼠上快速(2~3 d)產(chǎn)生的抗焦慮、抗抑郁、促認(rèn)知作用,且快速增強(qiáng)突觸可塑性可能是其重要機(jī)制,而在敲除小鼠上無(wú)此作用。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了新化學(xué)結(jié)構(gòu)和新機(jī)制的1.1類(lèi)抗焦慮-抑郁、抗PTSD候選新藥YL-IPA08,并證實(shí)其具有快速抗抑郁-焦慮、促認(rèn)知行為學(xué)活性及良好的成藥性,其中TSPO及其介導(dǎo)的四氫孕酮釋放是其抗PTSD、抗焦慮-抑郁行為的核心環(huán)節(jié)。結(jié)論提出單胺能快速起效抗抑郁的多靶標(biāo)同向、多腦區(qū)協(xié)同的新藥設(shè)計(jì)思路和靶標(biāo)策略,提出介導(dǎo)快速抗抑郁效應(yīng)的"單胺-非單胺長(zhǎng)程反饋神經(jīng)環(huán)路"潛在候選假說(shuō),為研發(fā)單胺能-非單胺能協(xié)同的抗抑郁藥提供理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:Objective To study the potential target strategy of new drug R & D on the basis of successful discovery of new drugs . The methods and results were based on the optimized multi - target single - amine strategy . The results showed that TSPO and TSPO ~ ( + / + ) mice had the same sensitivity to chronic stress . The results showed that TSPO and TSPO ~ ( + / + ) mice had the same sensitivity to chronic stress .
【作者單位】： 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所;
【分類(lèi)號(hào)】：R971

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5 鄭萍,晏媛;甘草酸單胺的不良反應(yīng)[J];藥學(xué)實(shí)踐雜志;1998年05期

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本文編號(hào)：2119054