本文選題：吲哚 + 微管蛋白聚合抑制劑�。� 參考：《南京大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：微管作為紡錘體的重要組成部分,在細(xì)胞有絲分裂中扮演著重要的角色。在腫瘤細(xì)胞中某些與微管相關(guān)的蛋白表達(dá)異常,使其有絲分裂過(guò)程頻繁且細(xì)胞周期變短,細(xì)胞增殖迅速。由此可見(jiàn),微管蛋白在腫瘤細(xì)胞中起到了很大的作用,若破壞微管的動(dòng)態(tài)循環(huán),使得紡錘體形成受阻,腫瘤細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中斷且細(xì)胞周期受到阻滯,從而可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,達(dá)到抗腫瘤的目的。因此微管蛋白作為一個(gè)重要的靶點(diǎn),越來(lái)越受到藥學(xué)家們的關(guān)注,而且微管蛋白抑制劑已經(jīng)成為臨床治療有效的抗腫瘤藥物。吲哚類似物是一類含有苯并五元雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物,在對(duì)其進(jìn)行大量的藥物研發(fā)和生物活性研究中已證實(shí)具有抗腫瘤、抗菌抗病毒、止吐、降血壓、抗炎抗抑郁等多種生物活性,因而吲哚類化合物在藥物研究中受到廣泛關(guān)注。在抗腫瘤作用機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),吲哚類衍生物通過(guò)抑制或促進(jìn)微管蛋白的聚合,干擾細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程,從而達(dá)到抗腫瘤目的,并且某些化合物可通過(guò)抑制腫瘤調(diào)控激酶的活性而起到抗腫瘤效果。據(jù)研究磺胺類藥物除具有廣譜的抗菌活性,在抗腫瘤方面表現(xiàn)較好的生物活性。目前,部分磺胺類化合物作為治療直腸癌、乳腺癌等的抗癌藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床腫瘤治療的研究中。哌嗪是分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)氮原子的六元雜環(huán),為很多藥物的重要組成部分。研究表明,作為增效基團(tuán),哌嗪骨架的引入可以使藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善,并且能提高藥物的生物活性及其水溶性。大部分的哌嗪類藥物具有起效快、毒性低、副反應(yīng)小等特點(diǎn),可用于抗菌、抗氧化、抑制心血管、抗腫瘤等疾病。同時(shí),哌嗪類化合物以其突出的生物活性而在作為抗腫瘤藥物的研究中越來(lái)越受關(guān)注。本論文基于吲哚類、磺胺類及哌嗪類化合物的活性優(yōu)勢(shì),設(shè)計(jì)、合成了一系列含磺胺哌嗪骨架的吲哚類衍生物作為抗腫瘤藥物。我們運(yùn)用Discovery Studio分子模擬對(duì)接軟件對(duì)批量的含磺胺哌嗪骨架的吲哚衍生物進(jìn)行篩選。從中我們篩選并且成功合成了24個(gè)目標(biāo)化合物(7-30),所有的化合物結(jié)構(gòu)都通過(guò)1H-NMR、13C-NMR、MS、單晶衍射等現(xiàn)代分析手段進(jìn)行表征。我們對(duì)其生物活性進(jìn)行了評(píng)價(jià),通過(guò)細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)進(jìn)行初篩,實(shí)驗(yàn)表明大部分的化合物具有良好的抑制活性,其中化合物18對(duì)HepG2、Hela、A549和MCF-7的增殖抑制活性最強(qiáng),IC50值分別為0.49、0.24、0.35和0.59μM,優(yōu)于對(duì)照藥物秋水仙堿,顯示了較好的抗腫瘤活性。并且對(duì)正常細(xì)胞腎上皮細(xì)胞293T進(jìn)行了增殖抑制測(cè)試,得到CC50值。結(jié)果顯示化合物的細(xì)胞毒性普遍較小,低于陽(yáng)性對(duì)照藥—秋水仙堿的CC50值。同時(shí),體外微管蛋白聚合抑制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示化合物18對(duì)微管蛋白聚合抑制效果最好,其IC50為1.82μM,優(yōu)于對(duì)照藥—秋水仙堿的抑制率。進(jìn)一步細(xì)胞凋亡與周期實(shí)驗(yàn)顯示化合物18能有效的誘導(dǎo)Hela細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)并能夠?qū)⒓?xì)胞周期阻滯在G2/M期并且呈現(xiàn)劑量與時(shí)間的依賴性。免疫熒光實(shí)驗(yàn)證實(shí)化合物18可作用于微管蛋白并抑制其聚合。此外,用DS軟件進(jìn)行分子對(duì)接模擬的結(jié)果顯示,化合物18和微管蛋白通過(guò)1個(gè)氫鍵和眾多的分子間作用力結(jié)合,表現(xiàn)出最好的親和性,這也在分子結(jié)構(gòu)機(jī)制上為生物活性結(jié)果提供了一定的支持。
[Abstract]:Microtubule, as an important component of the spindle, plays an important role in cell mitosis. In the tumor cells, some proteins associated with microtubules are abnormal, which make the mitosis process frequent and the cell cycle shorten and the cell proliferation is rapid. Thus, microtubule egg white plays a great role in the tumor cells. The dynamic cycle of bad microtubules causes the formation of the spindle to be blocked, the cell mitosis is interrupted and the cell cycle is blocked, which can induce the apoptosis of the tumor cells and achieve the purpose of anti-tumor. Therefore, microtubulin, as an important target, has attracted more and more attention from pharmacists and microtubulin inhibitors already. It is an effective antitumor drug for clinical treatment. Indole analogues are a class of compounds containing five membered heterocyclic heterocyclic structures, which have been proved to have many biological activities, such as antitumor, antiviral, antiemetic, antiemetic, anti inflammatory and antidepressant, and indole compounds in drugs. In the study of the anti-tumor mechanism, it is found that indole derivatives interfere with the mitosis process of cells by inhibiting or promoting the polymerization of microtubule proteins, thus achieving anti-tumor purposes, and some compounds can inhibit tumor effects by inhibiting the activity of tumor regulated kinases. At present, some of the sulfonamides have entered the research of clinical cancer treatment as the treatment of rectal cancer and breast cancer. Piperazine is a six membered heterocyclic ring containing two nitrogen sources in the molecular structure, which is an important component of many drugs. Part. As a synergist, the introduction of piperazine framework can improve the pharmacokinetic properties of the drug and improve the bioactivity and water solubility of the drug. Most piperazine drugs have the characteristics of rapid onset, low toxicity and minor side effects, which can be used for antiseptic, antioxidation, cardiovascular, anti-tumor and other diseases. At the same time, piperazine compounds are becoming more and more concerned in the study of antitumor drugs with their prominent biological activities. Based on the active advantages of indoles, sulfonamides and piperazine compounds, a series of indole derivatives containing sulfamethazine skeleton are designed and synthesized as antitumor drugs. We use Discovery Studio We screened and screened 24 target compounds (7-30), and all the compounds were characterized by modern analytical methods such as 1H-NMR, 13C-NMR, MS, and single crystal diffraction. Preliminary screening of cell proliferation inhibition experiments showed that most of the compounds had good inhibitory activity, of which compound 18 had the strongest inhibitory activity on HepG2, Hela, A549 and MCF-7, IC50 was 0.49,0.24,0.35 and 0.59 M respectively, superior to the control drug colchicine, and showed good antitumor activity. The proliferation inhibition test and CC50 value were obtained in the epithelial cell 293T. The results showed that the cytotoxicity of the compound was generally small and lower than the CC50 value of the positive control drug colchicine. At the same time, the results of microtubule polymerization inhibition experiment in vitro showed that compound 18 had the best inhibition effect on microtubulin polymerization, and its IC50 was 1.82 mu M, superior to the control drug. The inhibition rate of colchicine. Further cell apoptosis and cycle experiments showed that compound 18 could induce apoptosis induction of Hela cells effectively and could block cell cycle in G2/M phase and show dependence on dose and time. The results of the row molecular docking simulation show that the combination of compound 18 and microtubulin through the combination of 1 hydrogen bonds and numerous intermolecular forces shows the best affinity, which provides a certain support for the biological activity results on the molecular structure.
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91

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本文編號(hào)：2062851