本文選題：青蒿素衍生物 + 手性吡喹酮　； 參考：《山東大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：1.青蒿素衍生物抗腫瘤活性的研究癌癥是全球的巨大的健康負(fù)擔(dān),對(duì)每個(gè)地區(qū)和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)水平都有影響�，F(xiàn)在,全球有八分之一的死亡人數(shù)是癌癥造成的,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了由于艾滋病、結(jié)核和瘧疾死亡的人數(shù)。目前在治療癌癥的藥物普遍毒副反應(yīng)較多,尋找和發(fā)現(xiàn)新型低毒高效的抗癌藥物勢(shì)在必行。青蒿素是治療瘧疾的一線藥物,臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥還具有其它多種藥理活性,尤其在抗腫瘤方面,青蒿素顯示出卓越的抑癌作用,受到人們廣泛的關(guān)注。我們首先應(yīng)用MTT方法檢測(cè)了青蒿素衍生物5a,5b,5c,5d對(duì)腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞的抗增殖效果,并選擇其中活性最高的化合物5d進(jìn)行進(jìn)一步的研究,探討5d誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制。利用Hoechst 33342對(duì)細(xì)胞核進(jìn)行染色,發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)5d處理的HepG2和PLC/PRF/5出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象。通過(guò)FITC-Annexin V/PI雙染法檢測(cè),發(fā)現(xiàn)隨著化合物5d濃度的升高,HepG2和PLC/PRF/5細(xì)胞的凋亡率逐漸上升。流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)化合物5d可以使HepG2細(xì)胞G2/M期細(xì)胞的比例增加,對(duì)HepG2細(xì)胞G2/M期有一定的阻滯作用。試劑盒檢測(cè)5d對(duì)肝癌細(xì)胞相關(guān)凋亡信號(hào)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)5d夠明顯降低HepG2細(xì)胞中線粒體膜電位,升高鈣離子濃度并刺激胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生。通過(guò)檢測(cè)凋亡通路的相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn),隨著5d劑量的不斷增大, HepG2細(xì)胞中caspase-3, caspase-9,p53和bax的表達(dá)含量逐漸升高,而Apaf-l,bcl-2, pro-caspase-3, pro-caspase-9含量逐漸降低,因此我們推測(cè)5d能夠通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡。2.手性吡喹酮細(xì)胞毒作用的研究吡喹酮是一種消旋體(rac-PZQ),包括左旋結(jié)構(gòu)(R)-PZQ和右旋結(jié)構(gòu)(S)-PZQ,自該化合物被發(fā)現(xiàn)以來(lái),一直作為抗血吸蟲(chóng)的首選藥物用于臨床。研究者們已經(jīng)意識(shí)到吡喹酮的兩種異構(gòu)體存在著多種生理活性方面的差異,但人們將大量的注意力集中在抗蟲(chóng)活性、體內(nèi)代謝方面,對(duì)于該藥物對(duì)映體在細(xì)胞水平的活性研究較少。我們運(yùn)用MTT法測(cè)定了rac-PZQ及其兩種對(duì)映異構(gòu)體(R)-PZQ和(S)-PZQ對(duì)L-02,HepG2, PLC/PRF/5, SH-SY5Y, HUVEC, A549, HCT-15, Raw264.7細(xì)胞的細(xì)胞毒性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)(R)-PZQ, (S)-PZQ和rac-PZQ對(duì)這八種細(xì)胞顯示出不同的細(xì)胞毒性。(R)-PZQ對(duì)L-02, SH-SY5Y, HUVEC, A549, HCT-15以及Raw264.7細(xì)胞沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒作用。雖然(R)-PZQ對(duì)人正常肝細(xì)胞(L-02)沒(méi)有細(xì)胞毒性,但其對(duì)肝癌細(xì)胞株(PLC/PRF/5和HepG2)有一定的細(xì)胞毒性.與(R)-PZQ相反,(S)-構(gòu)型對(duì)L-02細(xì)胞明顯的細(xì)胞毒性,對(duì)PLC/PRF/5和HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性低于(R)-構(gòu)型。(R)-PZQ和rac-PZQ對(duì)SH-SY5Y無(wú)增殖抑制作用,而(S)-PZQ對(duì)該細(xì)胞有一定的毒性。與此同時(shí),當(dāng)濃度低于80 gM時(shí),(R)-PZQ能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞RAW264.7的增殖。另外,我們運(yùn)用Hoechst 33342對(duì)L-02,HepG2, PLC/PRF/5, SH-SY5Y四種細(xì)胞進(jìn)行染色,發(fā)現(xiàn)吡喹酮及兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體處理的細(xì)胞其凋亡數(shù)量明顯高于對(duì)照組。對(duì)于L-02細(xì)胞,(R)-PZQ處理組中亮藍(lán)色熒光的數(shù)量要明顯低于rac-PZQ組和(S)-PZQ組,而對(duì)于PLC/PRF/5和HepG2細(xì)胞,(R)-PZQ組中凋亡細(xì)胞的數(shù)量要明顯高于其他組。對(duì)于SH-SY5Y細(xì)胞來(lái)說(shuō),(S)-PZQ組中凋亡細(xì)胞的數(shù)量明顯高rac-PZQ組和(R)-PZQ組,該結(jié)果與MTT的檢測(cè)結(jié)果相符。我們的研究結(jié)果表明,與rac-PZQ相似,(R)-PZQ的對(duì)正常肝細(xì)胞的細(xì)胞毒性低于(S)-PZQ。(S)-PZQ是引起宿主毒性反應(yīng)的主要異構(gòu)體。這些結(jié)果為推動(dòng)WHO將(R)-PZQ代替rac-PZQ作為臨床治療血吸蟲(chóng)病的主要藥物提供了一定的理論依據(jù)。
[Abstract]:1 . The study of anti - tumor activity of artemisinin derivatives is a great health burden on the world , which has an impact on the economic level of HepG2 cells and society . The results show that the apoptosis rate of HepG2 cells and PLC / PRF / 5 cells is increased gradually . The results showed that ( R ) - PZQ has no cytotoxicity on human normal liver cells ( PLC / PRF / 5 and HepG2 ) .
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2002041