本文選題：抗血栓 + 凝血酶受體拮抗劑　； 參考：《青島理工大學》2015年碩士論文

【摘要】：血栓性疾病是一種臨床常見的心血管疾病,其發(fā)病率高居各種疾病之首,已成為當今人類所面臨的重要健康問題。目前用于治療該類疾病的主要代表藥物是阿司匹林和波立維,但有限的藥效和出血問題嚴重限制了其使用范圍。上世紀90年代美國Coughlin教授團隊發(fā)現(xiàn)和克隆的血小板凝血酶受體,為研發(fā)性能更優(yōu)的抗血栓新藥提供了一個新的方向。凝血酶受體拮抗劑在不影響人體正常止血的情況下可以選擇性地抑制凝血酶介導的血小板活化作用,阻止血栓形成,是十分理想的抗血栓藥物。F16618是法國Pierre Fabre研究中心研發(fā)的新型小分子PAR-1拮抗劑,它結構簡單,有很好的體外、體內抗血栓活性,并且無出血副作用,因此F16618可能比之前的抗血栓藥物有更好的藥效,具有良好的開發(fā)前景。本文以課題前期對F16618類似物的研究為指導,將F16618結構中的一些不理想基團優(yōu)化改造,設計并合成了一系列新的聯(lián)苯骨架化合物,且進行了體外活性測試。這些化合物結構與F16618相似,合成路線簡單,有望在保留F16618生物活性的前提下降低其副作用。本文根據(jù)設計出的新型F16618類似物的結構式,利用簡單、高效、環(huán)保、經(jīng)濟的方法來合成這些化合物,共合成44個新型化合物。不僅驗證了合成方法的可行性,也為更深入的研究打下了堅實的基礎。合成的化合物通過薄層色譜法(TLC)、快速柱層析法(FC)和重結晶法分離提純,再通過液相色譜-質譜聯(lián)用技術(LC-MS)、核磁共振(NMR)等分析技術對其純度和結構進行鑒定。以F16618和QTU-003的活性數(shù)據(jù)為參考,與上海輝源生物科技有限公司和法國Eurofins Cerep SA公司合作,對這44個新型化合物的體外生物活性進行測試,得到了各個化合物結構與活性之間的關系,同時也揭示了活性優(yōu)良化合物的結構特征。測試結果表明,QTU-114和QTU-118具有與F16618相同或更好的生物活性。它們結構簡單且穩(wěn)定,合成路線實際,產(chǎn)率高,為類似結構PAR-1拮抗劑的深入研究提供了豐富的數(shù)據(jù)基礎。
[Abstract]:Thrombotic disease is a common clinical cardiovascular disease, the incidence of which ranks first among all kinds of diseases, and has become an important health problem faced by human beings. At present, the main drugs used in the treatment of these diseases are aspirin and Polivir, but their limited efficacy and bleeding problems severely limit their use. The discovery and cloning of platelet thrombin receptors by Professor Coughlin's team in the 1990s provides a new direction for the development of better antithrombotic drugs. Thrombin receptor antagonists can selectively inhibit thrombin mediated platelet activation and prevent thrombus formation without affecting human normal hemostasis. F16618 is an ideal antithrombotic drug. F16618 is a new type of small molecule PAR-1 antagonist developed by Pierre Fabre Research Center in France. It has simple structure, good antithrombotic activity in vivo and no bleeding side effects. Therefore, F 16618 may be more effective than the previous antithrombotic drugs, and has a good prospect of development. Based on the previous study of F16618 analogues, a series of novel biphenyl skeleton compounds were designed and synthesized by optimizing and modifying some unideal groups in F16618 structure, and the bioactivity of these compounds was tested in vitro. The structure of these compounds is similar to that of F16618, and the synthesis route is simple, which is expected to reduce the side effects of F16618 while preserving its biological activity. According to the structural formula of the novel F16618 analogue, these compounds were synthesized by simple, efficient, environmentally friendly and economical methods. A total of 44 new compounds were synthesized. It not only verifies the feasibility of the synthesis method, but also lays a solid foundation for further research. The synthesized compounds were separated and purified by TLC, FCC and recrystallization. The purity and structure of the compounds were identified by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), nuclear magnetic resonance (NMR) and other analytical techniques. Based on the activity data of F16618 and QTU-003, and in cooperation with Shanghai Huiyuan Biotechnology Co., Ltd and Eurofins Cerep SA of France, the in vitro bioactivity of the 44 new compounds was tested, and the relationship between the structure and activity of each compound was obtained. At the same time, the structural characteristics of the active compounds were also revealed. The results showed that QTU-114 and QTU-118 had the same or better biological activity as F 16618. Their structure is simple and stable, the synthetic route is practical and the yield is high, which provides a rich data base for the further study of PAR-1 antagonist with similar structure.
【學位授予單位】：青島理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 趙海燕;劉剛;;苯并硫氮雜怡類化合物的研究進展[J];中國藥物化學雜志;2007年02期

2 祝嚴師,錢小紅;單晶X-射線衍射對三個化合物的多晶型研究[J];國外醫(yī)學.藥學分冊;2000年04期

3 朱孟沼;崔曉龍;李銘剛;李一青;趙江源;彭謙;文孟良;;發(fā)現(xiàn)微生物藥物的新途徑:從基因到新化合物[J];天然產(chǎn)物研究與開發(fā);2006年05期

4 方成林;;醫(yī)學領域中所用三氟甲基化合物新穎合成方法的研究[J];南藥譯叢;1986年03期

5 楊德利;李加榮;孫克寧;路紅燕;劉明星;史大昕;;TiCl_4催化一鍋法三組分合成β-氨基酮化合物[J];有機化學;2013年11期

6 郭今心,孟昭力,王慧才;抗癌綴合藥物研究 Ⅰ.新型藥物載體聚酰胺-胺型化合物的合成[J];山東醫(yī)科大學學報;1999年04期

7 付曉鐘;湯磊;袁牧;石京山;;R,S-1-(取代苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪類化合物的設計、合成及血管舒張活性[J];藥學學報;2007年07期

8 馬正月;張元功;楊琦;李俊杰;楊更亮;;新型乙酰膽堿酯酶抑制劑的設計、合成與活性研究[J];藥學學報;2014年03期

9 仇文;陳莉;孔祥文;孔令義;;呋咱氮氧化物與阿魏酸偶聯(lián)化合物的合成及生物活性研究[J];化學試劑;2008年04期

10 陳茹玉，張鳴;環(huán)磷酰胺及相關化合物合成研究新進展[J];化學通報;1994年04期

相關會議論文 前7條

1 曹衛(wèi)國;;全氟烷基炔酸酯砌塊在含氟有機化合物合成中的應用[A];中國化學會第十一屆全國氟化學會議論文摘要集[C];2010年

2 朱忠紅;張f ;李輝;謝頌海;趙卿飛;李和興;;Pd/MIL-101催化劑應用于水介質中吲哚化合物合成的研究[A];第十五屆全國分子篩學術大會論文集[C];2009年

3 丁煜賓;王躍強;衛(wèi)平春;解永樹;;線型和大環(huán)多吡咯化合物合成、性能與應用研究[A];全國第十六屆大環(huán)化學暨第八屆超分子化學學術討論會論文摘要集[C];2012年

4 王耀明;楊重寅;黃富強;;結構功能區(qū)設計與無機能源化合物合成[A];中國化學會第27屆學術年會第08分會場摘要集[C];2010年

5 莫尊理;孫萬虹;張立敏;陳紅;劉艷芝;;氨基酸手性樹狀化合物的合成[A];甘肅省化學會成立六十周年學術報告會暨二十三屆年會論文集[C];2003年

6 劉剛;楊松;宋寶安;胡德禹;金林紅;薛偉;張素梅;;N-取代含氟苯環(huán)和雜環(huán)4-氨基喹唑啉類化合物合成與生物活性研究[A];中國化學會第四屆有機化學學術會議論文集[C];2005年

7 劉新泳;;HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑研究進展[A];2008年度山東省藥學會藥物化學與抗生素專業(yè)委員會年會會議論文及大會報告摘要[C];2008年

相關重要報紙文章 前2條

1 于洋　記者 李泳溈;一種含氮雜環(huán)化合物合成方法問世[N];吉林日報;2011年

2 劉默　劉穎 劉登科;改造結構 降低耐藥[N];中國醫(yī)藥報;2007年

相關博士學位論文 前10條

1 肖逸帆;金屬有機框架化合物的合成以及熒光性能的研究[D];華南理工大學;2015年

2 麻國斌;銅和銀參與的二氟烷基類化合物的合成及相關機理研究[D];上海大學;2015年

3 楊飛飛;新型組蛋白去乙�；敢种苿┑脑O計合成及其抗癌活性研究[D];華東師范大學;2014年

4 游文瑋;新型1，，2，4-三唑及嘧啶衍生物的設計、合成及生物活性[D];南方醫(yī)科大學;2011年

5 郭家林;PI3K抑制劑的設計、合成及抗癌活性研究[D];吉林大學;2015年

6 尤佳;咔唑類樹枝狀化合物的合成及性質研究[D];大連理工大學;2013年

7 張武炎;沉香呋喃類化合物的合成與藥化研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;1996年

8 張敏;苯并[c]菲啶和橙酮類化合物的設計、合成與生物活性研究[D];南開大學;2009年

9 胡晨明;新型3-芳基異吲哚酮化合物的設計、合成與抗癌活性研究[D];吉林大學;2012年

10 呂兆萍;四類吡啶化合物的合成與生物活性研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學;2007年

相關碩士學位論文 前10條

1 李躍超;新型吡唑類化合物的合成及生物活性測試[D];上海師范大學;2015年

2 司偉杰;新型苯并咪唑類化合物的設計合成及生物活性研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學院;2015年

3 孫靜;基于克拉霉素的新型酮內酯型抗生素設計、合成及其活性研究[D];華南理工大學;2015年

4 張瑞波;S-β-D-糖苷-1,2,4-三唑衍生物的合成、表征及生物活性研究[D];天津理工大學;2015年

5 喬靜;杯吡咯大環(huán)化合物的合成研究[D];山西大學;2014年

6 王琦;枸杞發(fā)酵酒類胡蘿卜素降解對香氣影響的研究[D];寧夏大學;2015年

7 王勤金;新型含氮雜環(huán)類溴酚的合成及對H_2O_2誘導的血管內皮細胞EA.hy926損傷的保護作用[D];山西醫(yī)科大學;2015年

8 史寶文;肉桂酰胺類組蛋白去乙�；敢种苿┑脑O計、合成及活性研究[D];山東大學;2015年

9 韓雪梅;基于R(+)XK469的結構修飾與初步抗腫瘤活性評價[D];山東大學;2015年

10 李彩紅;紫杉醇衍生物的設計、合成及生物活性研究[D];上海應用技術學院;2015年

本文編號：1998856