本文選題：抗結(jié)核藥物 + 莽草酸脫氫酶抑制劑��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文

【摘要】：結(jié)核病(TB)是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的一種傳染性疾病,為全球第二大感染類疾病。隨著多重耐藥性結(jié)核(MDRTB)的不斷增多,發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物新靶點(diǎn)、開發(fā)新型抗結(jié)核病藥物是一項(xiàng)迫在眉睫的任務(wù)。莽草酸脫氫酶(shikimate dehydrogenase,SD)是分支酸終產(chǎn)物生物合成的必需蛋白,對許多致病微生物(包括結(jié)核分枝桿菌)的生存和毒力至關(guān)重要,而哺乳動物體內(nèi)并不存在莽草酸途徑。因此,SD成為一個有潛力的藥物作用靶點(diǎn),特別是對新一代抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)和研究。國家新藥(微生物)篩選中心應(yīng)用高通量結(jié)核桿菌莽草酸脫氫酶(MtSD)抑制劑篩選模型,從80,000多個不同來源的化合物中篩選得到一個MtSD抑制劑3,6二取代的均三唑并噻二唑IMB-CC223;通過對IMB-CC223的抗結(jié)核活性評價,確認(rèn)該化合物具有明確的抗結(jié)核桿菌活性(MIC-H37Rv=8.0μg/mL;MIC-MDRTB=8.0 μg/mL;MIC-RDRTB=8.0μg/mL;MtSD-IC50=23.00μg/mL；RDRTB:利福平耐藥的結(jié)核桿菌)。本課題利用基團(tuán)替換、骨架躍遷、生物電子等排原理等藥物合成策略,對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造,通過改變分子結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上取代基的電性、空間位阻、親脂性或親水性,用吡啶環(huán)取代苯環(huán),以及用均三唑并噻二嗪取代均三唑并噻二唑等,設(shè)計(jì)合成了兩個系列衍生物,共125個化合物(其中76個化合物未見文獻(xiàn)報(bào)道),其中目標(biāo)化合物101個。經(jīng)體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)和MtSD抑制實(shí)驗(yàn),考察了衍生物的抑菌和代表性化合物的抑酶活性變化,進(jìn)行了初步構(gòu)效關(guān)系研究。抑菌活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：部分衍生物顯示出較好的抑菌活性,其中均三唑并噻二唑系列17個衍生物的抗H37Rv活性是先導(dǎo)化合物2～32倍,抗MDRTB活性是利福平2～8倍,抗RDRTB活性是利福平2～32,其中6b-5、6d-3和6d-4抗RDRTB活性是異煙肼2倍,1個衍生物與先導(dǎo)化合物活性相當(dāng);在3-苯環(huán)對位上上引入吸電子氟、氯、溴等鹵素基團(tuán)時,活性顯著提高,當(dāng)引入供電子甲氧基或者3-苯環(huán)無取代基時,活性明顯下降,吡啶環(huán)取代苯環(huán)也使活性下降;在6-苯環(huán)對位引入氟、氯、溴、硝基和甲氧基均有利于活性。均三唑并噻二嗪系列6個衍生物的抗H37Rv活性是先導(dǎo)化合物2～32倍,抗MDRTB活性是利福平4～8倍,抗RDRTB活性是利福平4～64,其中7d-3抗RDRTB活性是異煙肼4倍,4個衍生物與先導(dǎo)化合物活性相當(dāng)；在3-苯環(huán)對位上引入吸電子溴基團(tuán)時,活性顯著提高,當(dāng)引入供電子甲氧基時,活性明顯下降；在6-苯環(huán)對位引入氟基團(tuán)不利于活性。體外MtSD抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明活性較好的6c-4、6c-8、6d-4和7f-3對MtSD顯示出較強(qiáng)抑制作用(6c-4,MtSD-IC50=6.82μg/mL；6c-8,MtSD-IC50=9.37μg/mL；6d-4,MtSD-IC50=14.42μg/mL；7f-3,MtSD-IC50=11.68μg/mL)。采用MTT法對有潛力的衍生物進(jìn)行Vero和HepG2細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),除了6c-8、6d-9和7f-3外,其余衍生物沒有明顯的細(xì)胞毒性作用。6c-4,6d-4作為兩個苗頭化合物,有進(jìn)一步研究價值。本課題設(shè)計(jì)合成的MtSD抑制劑,具有與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物結(jié)構(gòu)類型不同的新穎結(jié)構(gòu)和全新的作用靶點(diǎn),預(yù)示同現(xiàn)有臨床用藥沒有交叉耐藥性,有較好的進(jìn)一步研究與開發(fā)價值。目前帕金森(PD)的治療方法僅限于對癥支持治療,而未能從根本上阻止病變的進(jìn)展。左旋多巴和其他治療帕金森的藥物只能緩解或控制疾病的癥狀,但對于漸進(jìn)性的神經(jīng)細(xì)胞死亡沒有療效,當(dāng)大量神經(jīng)元缺失后,這些藥物就不再發(fā)揮作用。因此,發(fā)現(xiàn)能夠延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元變性的神經(jīng)元保護(hù)藥物將是未來治療神經(jīng)退行性疾病的必然趨勢。3-羥基嗎啡喃(3-HM)具有非常好的神經(jīng)保護(hù)作用,且不產(chǎn)生神經(jīng)毒性。但目前,3-HM存在口服生物利用度低的缺點(diǎn),其口服生物利用度僅有18%,所以3-HM僅在腹膜或靜脈給藥時才有效。利用含有NH的環(huán)脲雜環(huán)作為生物電子等排體,將先導(dǎo)物可能作為氫鍵給體的酚羥基進(jìn)行等效置換,在保留其藥理活性的前提下,改善此類結(jié)構(gòu)的藥代動力學(xué)性質(zhì),并提高其口服生物利用度�；诖嗽O(shè)計(jì)經(jīng)過九步反應(yīng)共合成了7個化合物(其中新化合物6個),其中目標(biāo)化合物2個。其中咪唑酮-嗎啡喃在LPS激活的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子抑制模型實(shí)驗(yàn)中與先導(dǎo)物3-HM活性相當(dāng),同時與3-HM一樣沒有表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。相關(guān)的體內(nèi)動物試驗(yàn)(小鼠PD模型)已在開展中。本領(lǐng)域可臨床應(yīng)用的藥物尚屬空白,因此本研究具有具有重大的臨床研究意義和應(yīng)用前景。
[Abstract]:Tuberculosis ( TB ) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis . It is an urgent task for the development of new anti - tuberculosis drugs .
RDRTB : Rifampicin - resistant Mycobacterium tuberculosis ) . The activity of anti - H37Rv of 6 derivatives of triazole and thiadiazole was 2 锝，

本文編號：1996022