發(fā)布時(shí)間：2018-06-06 02:41

  本文選題：保羅樣激酶-1抑制劑 + Polo-Box結(jié)構(gòu)域��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文

【摘要】：Plkl是廣泛存在于真核生物中的一類在有絲分裂過程發(fā)揮重要作用的絲／蘇氨酸蛋白激酶。Plkl在大部分惡性腫瘤細(xì)胞中呈過度表達(dá)并且與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān),被認(rèn)為是腫瘤治療最具潛力的重要靶點(diǎn)。目前,BI2536、BI6727、GSK461364、ON01910及HMN214等靶向Plkl激酶結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑已經(jīng)進(jìn)入I/II期臨床研究并展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。盡管ATP競爭性抑制劑在一定程度上具有靶標(biāo)選擇性,但ATP結(jié)合域在眾多激酶結(jié)構(gòu)中的高度保守性及其結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致的耐藥問題,這使開發(fā)高選擇性的Plk1抑制劑面臨極大的挑戰(zhàn)。因此,Plkl特有的底物結(jié)合域PBD成為新型Plkl小分子抑制劑開發(fā)的理想靶點(diǎn)。在本研究中,我們利用所建立的熒光偏振高通量篩選模型對本室化合物庫(含20,000個(gè)小分子化合物)進(jìn)行高通量篩選,定向獲得靶向Plk1 PBD新型抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物—小分子抑制劑T521。小分子抑制劑T521對Plk1 PBD介導(dǎo)的底物識別具有明顯的抑制作用,并且對Plkl PBD具有較好的體外選擇性。小分子抑制劑T521具有較好的抗腫瘤活性,通過干擾Plkl亞細(xì)胞定位而抑制Plk1生物學(xué)活性,引發(fā)前中期細(xì)胞阻滯、中心體片段化、染色體整列損傷及紡錘體組裝障礙,進(jìn)而使HeLa細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯和大量凋亡。本研究將為靶向Plk1 PBD的小分子抑制劑T521在腫瘤治療中的應(yīng)用研究奠定基礎(chǔ),也將為靶向Plk1 PBD新型抗腫瘤藥物的定向設(shè)計(jì)帶來新的視點(diǎn)。
[Abstract]:In this study , we use the established fluorescence polarization high - throughput screening model to study the high - throughput screening and orientation of Plk1 PBD targeting Plk1 PBD .
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R96
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本文編號：1984678