本文選題：保羅樣激酶-1抑制劑 + Polo-Box結構域��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2015年博士論文

【摘要】：Plkl是廣泛存在于真核生物中的一類在有絲分裂過程發(fā)揮重要作用的絲／蘇氨酸蛋白激酶。Plkl在大部分惡性腫瘤細胞中呈過度表達并且與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關,被認為是腫瘤治療最具潛力的重要靶點。目前,BI2536、BI6727、GSK461364、ON01910及HMN214等靶向Plkl激酶結構域的小分子抑制劑已經進入I/II期臨床研究并展現出良好的應用前景。盡管ATP競爭性抑制劑在一定程度上具有靶標選擇性,但ATP結合域在眾多激酶結構中的高度保守性及其結構變異導致的耐藥問題,這使開發(fā)高選擇性的Plk1抑制劑面臨極大的挑戰(zhàn)。因此,Plkl特有的底物結合域PBD成為新型Plkl小分子抑制劑開發(fā)的理想靶點。在本研究中,我們利用所建立的熒光偏振高通量篩選模型對本室化合物庫(含20,000個小分子化合物)進行高通量篩選,定向獲得靶向Plk1 PBD新型抗腫瘤藥物先導化合物—小分子抑制劑T521。小分子抑制劑T521對Plk1 PBD介導的底物識別具有明顯的抑制作用,并且對Plkl PBD具有較好的體外選擇性。小分子抑制劑T521具有較好的抗腫瘤活性,通過干擾Plkl亞細胞定位而抑制Plk1生物學活性,引發(fā)前中期細胞阻滯、中心體片段化、染色體整列損傷及紡錘體組裝障礙,進而使HeLa細胞發(fā)生G2/M期阻滯和大量凋亡。本研究將為靶向Plk1 PBD的小分子抑制劑T521在腫瘤治療中的應用研究奠定基礎,也將為靶向Plk1 PBD新型抗腫瘤藥物的定向設計帶來新的視點。
[Abstract]:In this study , we use the established fluorescence polarization high - throughput screening model to study the high - throughput screening and orientation of Plk1 PBD targeting Plk1 PBD .
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R96
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本文編號：1984678