本文選題：DNA損傷反應 + 5-碘代殺結核菌素��； 參考：《上海交通大學》2014年博士論文

【摘要】：許多化療藥物是基因毒性藥物,通過激活DNA損傷應答來抑制細胞增殖或誘導細胞死亡。p53是一種重要的抑癌蛋白,也是抗癌藥物研發(fā)的重要靶點。我們以是否激活p53為指標,篩選激酶和磷酸酶抑制劑尋找新化療藥物。發(fā)現(xiàn)嘌呤衍生物5-Iodotubercidin(Itu,腺苷激酶抑制劑)和雙吲哚馬來酰亞胺家族衍生物Bisindolylmaleimide IX(蛋白激酶C抑制劑)具有激活p53的作用。第一部分,我們在幾個細胞系中證實了Itu可誘導p53的表達。我們發(fā)現(xiàn)它會導致DNA損傷,誘導DNA斷裂,產生γH2AX和TopBP1灶,激活Atm、Chk2、p53。雖然作為腺嘌呤類似物的Itu是腺苷激酶(ADK)的抑制劑,但我們證明它激活p53與抑制ADK的活性無關。Itu以p53依賴的方式使細胞周期阻滯在G2/M期,以p53依賴和非依賴性兩種方式誘導細胞死亡。DNA斷裂可能是由于Itu代謝產物的摻入所引起。Itu顯示抗腫瘤活性,以p53依賴和非依賴性方式抑制裸鼠異種移植模型中的腫瘤的生長。第二部分,通過比較Bisindolylmaleimide IX對多種腫瘤細胞系的殺傷效果,發(fā)現(xiàn)它具有治療慢性粒細胞白血病(CML,包括伊馬替尼藥物抗性)的潛力。BCR-ABL抑制劑治療CML往往由于耐藥性的出現(xiàn)使其效果欠佳。我們發(fā)現(xiàn)Bisindolylmaleimide IX是一種DNA拓撲異構酶抑制劑,激活DNA損傷反應。相比于其它測試的癌細胞系,它對BCR-ABL陽性細胞靶向作用好,而BCR-ABL是高效誘導基因組不穩(wěn)定的激酶。Bisindolylmaleimide IX對BCR-ABL陽性細胞的DNA損傷較強,減少其拓撲異構酶的表達,使細胞周期停滯于G2/M期。同時它也抑制Raf和BCR-ABL(包括耐藥突變T315I的BCR-ABL)下游成癮途徑的癌基因。我們的實驗證明Bisindolylmaleimide IX也是雙吲哚馬來酰亞胺家族眾多衍生物中最有效的一個。裸鼠腫瘤模型實驗表明,它有效抑制BCR-ABL(包括T315I耐藥突變)誘導的腫瘤的生長,延長CML模型裸鼠的生存期。Bisindolylmaleimide IX通過激活BCR-ABL依賴的基因毒性應激反應和抑制成癮途徑相關癌基因來治療包括具有藥物抗性的CML,是一種有潛力的治療藥物。
[Abstract]:Many chemotherapeutic drugs are genotoxic drugs. By activating DNA damage response to inhibit cell proliferation or induce cell death. P53 is an important tumor suppressor protein and an important target for the development of anticancer drugs. We looked for new chemotherapeutic agents by screening kinase and phosphatase inhibitors based on whether p53 was activated. It was found that the purine derivative 5-Iodocidinine (adenosine kinase inhibitor) and the diindole maleimide family derivative Bisindolylmaleimide IX (protein kinase C inhibitor) could activate p53. In the first part, we confirmed that Itu could induce p53 expression in several cell lines. We found that it could cause DNA damage, induce DNA breakage, produce 緯 H2AX and TopBP1 foci, and activate Atmna Chk2P53. Although Itu, an adenine analogue, is an inhibitor of adenosine kinase (ADK), we have shown that its activation of p53 has nothing to do with inhibiting the activity of ADK. ITU blocks the cell cycle in G 2 / M phase in a p53 dependent manner. Both p53 dependent and non-dependent inducing cell death. DNA breakage may be due to the incorporation of Itu metabolites, and inhibit tumor growth in nude mice xenotransplantation model by p53 dependent and independent manner. In the second part, by comparing the killing effect of Bisindolylmaleimide IX on various tumor cell lines, It was found that BCR-ABL inhibitor has the potential to treat chronic myeloid leukemia (CML), including imatinib drug resistance. BCR-ABL inhibitors often have poor efficacy in the treatment of CML due to the emergence of drug resistance. We found that Bisindolylmaleimide IX is a DNA topoisomerase inhibitor that activates the DNA damage response. Compared with other cancer cell lines tested, it has a good targeting effect on BCR-ABL positive cells, while BCR-ABL is a highly genome-induced genomic unstable kinase. Bisindolylmaleimide IX has stronger DNA damage and reduces the expression of topoisomerase in BCR-ABL positive cells. Cell cycle arrest at G 2 / M phase. It also inhibits downstream addictive pathway oncogenes of Raf and BCR-ABL (including BCR-ABL with drug-resistant mutation T315I). Our experiments show that Bisindolylmaleimide IX is also the most effective one of the many derivatives of the indole-maleimide family. The tumor model of nude mice showed that BCR-ABL (including T315I resistant mutation) induced tumor growth. Prolonging the survival of nude mice with CML. Bisindolylmaleimide IX is a potential therapeutic drug by activating BCR-ABL dependent genotoxic stress response and inhibiting addictive pathway related oncogenes including drug-resistant CMLs.
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R96

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本文編號：1979856