發(fā)布時間：2018-06-01 09:37

  本文選題：蘆丁 + 膠態(tài)二氧化硅　； 參考：《山西醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：目的:本課題利用多孔型親水性的膠態(tài)二氧化硅(CSD)作為載體,采用溶劑旋蒸法制備口服高生物利用度的蘆丁固體分散體(Ru-CSD-SD),使用羥丙甲纖維素(HPMC)作為骨架材料,采用粉末直接壓片法制備高生物利用度的蘆丁固體分散體緩釋片。以藥物在溶出介質(zhì)中累積釋放度為指標(biāo),進(jìn)行單因素考察,星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化處方。建立了紫外分光光度法,用于測定固體分散體及其緩釋片的體外釋放度;建立了高效液相色譜法,用于測定口服蘆丁固體分散體及其緩釋片的相對生物利用度。方法:(1)蘆丁膠態(tài)二氧化硅固體分散體的制備通過紫外分光光度法測定其體外累積溶出度,考察不同型號的膠態(tài)二氧化硅、藥物與載體不同比例及三種制備方法(噴霧干燥法、旋蒸法、研磨法)對蘆丁固體分散體的體外溶出度的影響。測定蘆丁固體分散體的平衡溶解度,采用差示掃描量熱法和X-射線衍射法對制備的固體分散體進(jìn)行物相鑒定。(2)蘆丁膠態(tài)二氧化硅固體分散體的生物利用度研究以蘆丁市售片劑為參比制劑,對自制蘆丁固體分散體進(jìn)行單劑量口服給藥體內(nèi)藥動學(xué)研究。通過高效液相色譜法測定其體內(nèi)藥物濃度,使用DAS 2.0軟件計算其藥動學(xué)參數(shù),比較兩種制劑的藥代動力學(xué)特征,評價蘆丁固體分散體在犬體內(nèi)的生物利用度。(3)蘆丁膠態(tài)二氧化硅固體分散體緩釋片的制備通過紫外分光光度法測定其體外累積釋放度,考察HPMC規(guī)格、HPMC用量、填充劑種類、微晶纖維素用量和乳糖用量對蘆丁固體分散體緩釋片的體外釋放度的影響。在單因素基礎(chǔ)上,選擇HPMC用量、微晶纖維素用量和乳糖用量三因素,每個因素三個水平,采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化處方并篩選出較優(yōu)處方。(4)蘆丁膠態(tài)二氧化硅固體分散體緩釋片的生物利用度研究以蘆丁市售片劑為參比制劑,對自制蘆丁固體分散體緩釋片進(jìn)行單劑量口服給藥犬體內(nèi)藥動學(xué)研究。通過高效液相色譜法測定其體內(nèi)藥物濃度,使用DAS 2.0軟件計算其藥動學(xué)參數(shù),比較兩種制劑的藥代動力學(xué)特征,評價蘆丁膠態(tài)二氧化硅固體分散體緩釋片在犬體內(nèi)的生物利用度。結(jié)果:(1)蘆丁在蒸餾水中的回歸方程為A=30.18 C-0.0218,r2=0.9993;在p H 1.0的溶液中回歸方程為A=26.66 C+0.0010,r2=0.9999;在p H 6.8的溶液中回歸方程為A=20.78C+0.0216,r2=0.9990。在0.010~0.030 mg/m L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。(2)使用膠態(tài)二氧化硅AEROPERL?300 pharma為載體,藥物與載體比例為1:2,采用溶劑旋蒸法制備的固體分散體體外溶出度更好。蘆丁原料藥及Ru-CSD-SD在37℃水中平衡溶解度分別為72.69 mg/L、198.73 mg/L,制備成固體分散體(SD)后,蘆丁平衡溶解度是原料藥的2.7倍。(3)蘆丁在犬體內(nèi)的線性回歸方程為A/AS=0.012 C+0.0539,r2=0.9998。血漿樣品中蘆丁在0.05~20.00μg/m L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,定量下限為0.05μg/m L。(4)普通片劑的Cmax(μg/m L)、Tmax(h)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h/m L)、AUC0-∞(μg·h/m L)、MRT0-∞(h)分別為6.69±0.62、1.50±0.08、1.08±0.17、13.83±0.92、13.97±0.63、2.51±0.12;Ru-CSD-SD的Cmax(μg/m L)、Tmax(h)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h/m L)、AUC0-∞(μg·h/m L)、MRT0-∞(h)分別為103.45±4.62、0.49±0.02、10.90±1.45、143.09±0.22、170.41±6.42、11.56±0.10。Ru-CSD-SD的Cmax為普通片劑的15.46倍,AUC0~∞是普通片劑的12.20倍。(5)使用HPMC K15M為骨架材料,乳糖為填充劑,HPMC用量占輔料的36%,微晶纖維素用量占輔料的6%,乳糖用量占輔料的46%,殼聚糖用量占輔料的12%。制備的緩釋片在2、6、12 h累積釋放率依次為(26.15±0.56)%、(57.56±2.57)%、(83.89±4.13)%。(6)普通片劑的Cmax(μg/m L)、Tmax(h)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h/m L)、AUC0-∞(μg·h/m L)、MRT0-∞(h)分別為6.69±0.62、1.50±0.08、1.08±0.17、13.83±0.92、13.97±0.63、2.51±0.12;Ru-CSD-SD緩釋片的Cmax(μg/m L)、Tmax(h)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h/m L)、AUC0-∞(μg·h/m L)、MRT0-∞(h)分別為16.46±0.29、7.97±0.93、2.95±0.10、91.12±0.12、118.31±0.73、9.50±0.43。Ru-CSD-SD緩釋片的Cmax為普通片劑的2.46倍,AUC0~∞是普通片劑的8.47倍。結(jié)論:(1)紫外分光光度法準(zhǔn)確可靠、操作簡便、重現(xiàn)性好,可用于蘆丁的體外分析。(2)制備的Ru-CSD-SD提高了蘆丁的溶解度及溶出速率,制備方法簡單可行。(3)高效液相色譜法分離度高、靈敏度高、分析速度快,可用于蘆丁在體內(nèi)的分析。(4)制備的Ru-CSD-SD可顯著提高蘆丁的口服生物利用度。為后續(xù)制備緩釋片奠定了基礎(chǔ)。(5)制備的Ru-CSD-SD緩釋片體外釋放符合要求。(6)制備的Ru-CSD-SD緩釋片可顯著提高蘆丁的口服生物利用度并延長了藥物在體內(nèi)的作用時間。
[Abstract]:Objective : To study the effect of solid dispersion of rutin on the dissolution of rutin solid dispersion in vitro by using porous hydrophilic colloidal silica ( CSD ) as carrier , and by using hydroxypropyl methylcellulose ( HPMC ) as skeleton material . RESULTS : ( 1 ) The regression equation of rutin in distilled water was A = 30.18 C - 0.0218 , r2 = 0.999 9 . The regression equation of rutin in distilled water was A = 30.18 C - 0.0218 , r2 = 0.999 9 . The equilibrium solubility of rutin in distilled water was 72.69 mg / L and 198.73 mg / L , respectively . ( 3 ) The linear regression equation of rutin in dogs was A / AS = 0.012 C + 0.05939 , r2 = 0.9998 . The Cmax ( 渭g / mL ) , Tmax ( h ) , t1 / 2 ( h ) , AUC0 - t ( 渭g 路 h / mL ) , AUC0 - 鈭，

本文編號：1963720