本文選題：線粒體靶向 + 抗腫瘤藥物�。� 參考：《武漢大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：在最近的一系列抗腫瘤治療研究報道中,發(fā)現(xiàn)腫瘤在基因表達(dá)水平上存在明顯差異,同一類型的腫瘤在不同患者身上都有著不同的突變類型,甚至在同一腫瘤上也出現(xiàn)了不同的突變體。這些研究報道均表明,僅僅針對某一單獨(dú)的基因或者單獨(dú)的代謝途徑的抗腫瘤治療,是無法解決問題的。因此,尋找一種穩(wěn)定不易突變且具有腫瘤病理學(xué)廣泛適用性的靶標(biāo),就成為了抗腫瘤治療研究亟待解決的問題。因?yàn)樵谀[瘤形成過程中線粒體功能經(jīng)常發(fā)生改變,而且線粒體是細(xì)胞死亡的關(guān)鍵調(diào)控因素,所以,線粒體靶向藥物代表了一種抗腫瘤治療(特別是針對耐化療的細(xì)胞系)的新方向。 目前,這類線粒體靶向抗腫瘤藥物生物活性及其機(jī)理的研究方法,主要集中在細(xì)胞水平上的實(shí)驗(yàn)。但是,關(guān)于線粒體靶向抗腫瘤藥物影響線粒體功能導(dǎo)致的線粒體功能變化的直接結(jié)果,則很少見報道。為了克服這些局限性,我們把線粒體從細(xì)胞或組織中提取出來,再利用儀器直接檢測離體線粒體的功能,從而實(shí)時動態(tài)觀察線粒體靶向抗腫瘤藥物對離體線粒體具體的生理參數(shù)的影響。這些結(jié)果有助于人們從亞細(xì)胞(線粒體)水平上理解線粒體靶向抗腫瘤藥物的生物活性及其機(jī)理。 另外,對于某些有特異靶向作用的藥物來說,只有通過生物體的吸收、生物大分子對藥物的結(jié)合、運(yùn)載和釋放,才能使藥物小分子到達(dá)生物體內(nèi)的靶向目標(biāo),最終實(shí)現(xiàn)靶向給藥。線粒體靶向抗腫瘤藥物對血清蛋白、DNA等生物大分子的相互作用情況,對于理解藥物在分子水平、基因水平的作用機(jī)理,以及探索藥物前期研發(fā)過程中的ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion)指標(biāo)都有積極的指導(dǎo)意義。 本論文共分為六章： 第一章：本章對線粒體靶向抗腫瘤藥物的分類及研究進(jìn)展做了較全面的介紹。 第二章：選取大鼠離體線粒體、人血清白蛋白(HSA)和小牛胸腺DNA(ctDNA)為研究對象,系統(tǒng)研究了α-TOS對離體線粒體和生物大分子的生物功能和活性的影響。通過實(shí)驗(yàn)研究,我們發(fā)現(xiàn)α-TOS不僅會抑制線粒體的呼吸作用、引發(fā)線粒體的膜滲透性轉(zhuǎn)換(MPT),還會對線粒體的生物膜與超微結(jié)構(gòu)造成強(qiáng)烈擾動。此外,我們還發(fā)現(xiàn)α-TOS與人體內(nèi)重要的運(yùn)輸?shù)鞍譎SA以一種適中的方式在位點(diǎn)Ⅰ結(jié)合形成復(fù)合物,并且此結(jié)合過程不會對HSA本身的結(jié)構(gòu)及功能造成負(fù)面影響。α-TOS與遺傳物質(zhì)DNA的結(jié)合方式,為一種典型的溝槽作用,并且結(jié)合位點(diǎn)極有可能在DNA的大溝區(qū)。 第三章：本章選取大鼠離體線粒體和人血清白蛋白(HSA)為研究對象,系統(tǒng)研究了F16兩種異構(gòu)體(o-F16,m-F16)對離體線粒體和生物大分子的生物功能和活性的影響。研究發(fā)現(xiàn),o-F16對離體線粒體的影響與F16比較類似,都能夠引起線粒體膜電位的坍塌,進(jìn)而引發(fā)線粒體的膜滲透轉(zhuǎn)換(MPT),對線粒體的生物膜與超微結(jié)構(gòu)造成強(qiáng)烈的破壞,同時抑制線粒體的呼吸作用。而m-F16對離體線粒體的毒性明顯小于F16和o-F16,雖然能引發(fā)線粒體的膜滲透轉(zhuǎn)換(MPT),并對線粒體的膜結(jié)構(gòu)與超微結(jié)構(gòu)造成破壞,但與F16和o-F16不同,這種破壞不是通過引起線粒體膜電位的坍塌來實(shí)現(xiàn)的。對o-F16和m-F16與HSA相互作用的研究發(fā)現(xiàn),o-F16對HSA熒光猝滅的機(jī)理與F16相同,均為動態(tài)猝滅,而m-F16對HSA熒光猝滅機(jī)理為靜態(tài)猝滅。我們根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象,提出了一種可能的構(gòu)效關(guān)系理論模型。 第四章：本章選取人血清白蛋白(HSA)為研究對象,通過熒光光譜法、紫外光譜法、圓二色光譜法和分子對接模擬計(jì)算,系統(tǒng)研究了樺木酸(BA)和HSA的相互作用。通過實(shí)驗(yàn)研究,我們發(fā)現(xiàn)BA與人體內(nèi)重要的運(yùn)輸?shù)鞍譎SA以范德華力和氫鍵的方式在位點(diǎn)I結(jié)合形成復(fù)合物,并且此結(jié)合過程不會對HSA本身的結(jié)構(gòu)及功能造成負(fù)面影響。 第五章：本課題組曾經(jīng)嘗試通過柔性連接基團(tuán)將線粒體靶向抗腫瘤小分子F16與其他小分子連接,但線粒體靶向效果不甚理想�；诖�,本章嘗試將連接基團(tuán)更換為共軛結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)并合成了一種通過苯乙炔鍵將F16與BODIPY連接的連接物,并初步測定了其具有較為明顯的線粒體靶向效果。希望通過更換連接基團(tuán)的方法,解決前期設(shè)計(jì)方案中出現(xiàn)的瓶頸問題(無法定位到線粒體),并為以后的功能性小分子設(shè)計(jì)(線粒體靶向抗腫瘤)提供一定參考。 第六章：本章設(shè)計(jì)并合成了一種pH敏感的雙功能(抗腫瘤、抗氧化)藥物維生素E-5-氟尿嘧啶連接物,此化合物可以在酸性環(huán)境中釋放并表現(xiàn)出抗腫瘤和抗氧化的雙重活性,而在中性和堿性環(huán)境中無此活性。此研究為基于抗氧化的胃部化療研究提供了一種潛在的思路。
[Abstract]:In a recent series of anti-cancer studies, there was a significant difference in the level of gene expression. The same type of tumor had different types of mutations in different patients and even different mutants on the same tumor. It is impossible to solve the problem of antitumor therapy for individual metabolic pathways. Therefore, finding a target that is stable and unmutable and with extensive application of tumor pathology has become an urgent problem to be solved in the study of antitumor treatment. The mitochondrial function often changes during the process of tumor formation, and the mitochondria are cells. Therefore, mitochondrial targeting drugs represent a new direction for anticancer therapy, especially for chemotherapy resistant cell lines.
At present, the research method of this kind of mitochondria targeting the bioactivity and its mechanism of antitumor drugs is mainly concentrated on the cell level. However, the direct results about mitochondrial function changes caused by mitochondrial target to the function of mitochondria are rarely reported. In order to overcome these limitations, we put mitochondria in the mitochondria. The function of the isolated mitochondria was detected directly from the cells or tissues, and the effect of the mitochondria targeted antitumor drugs on the specific physiological parameters of isolated mitochondria was observed in real time. These results help people to understand the biological activity of mitochondria targeting antitumor drugs at the level of subcellular (mitochondria). And its mechanism.
In addition, for some specific targeted drugs, only through the absorption of organisms, the combination of biological macromolecules to the drug, carrier and release, can the small molecules reach the target target in the organism, and finally achieve the target drug delivery. Mitochondria target anti swelling drugs on the interaction of serum proteins, DNA and other biological macromolecules. The use of ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion) has a positive guiding significance in understanding the molecular level of the drug at the molecular level and the mechanism of the gene level, as well as in the exploration of the early stage of drug development.
This paper is divided into six chapters.
Chapter 1: this chapter gives a comprehensive introduction to the classification and research progress of mitochondrial targeted antitumor drugs.
In the second chapter, we selected the isolated mitochondria, human serum albumin (HSA) and calf thymus DNA (ctDNA) as the research object. The effects of alpha -TOS on the biological function and activity of isolated mitochondria and biological macromolecules were systematically studied. Through experimental study, we found that the alpha -TOS not only inhibits mitochondrial respiration and induces membrane permeation of mitochondria. MPT also causes strong disturbance to the membrane and ultrastructure of mitochondria. In addition, we also found that alpha -TOS combined with important transporter HSA in the human body to form complex in a moderate way of site I, and this binding process does not have a negative impact on the structure and function of HSA itself. Alpha -TOS and genetic material D The binding mode of NA is a typical groove action, and the binding sites are likely to be located in the groove area of DNA.
In the third chapter, in this chapter, the effects of F16 two isomers (o-F16, m-F16) on the biological function and activity of isolated mitochondria and biological macromolecules were studied in vitro, and the effect of o-F16 on isolated mitochondria was similar to that of F16, which could cause mitochondrial membrane electricity. The collapse of the site leads to the membrane osmotic transformation of mitochondria (MPT), which destroys the membrane and ultrastructure of mitochondria and inhibits the mitochondrial respiration. The toxicity of m-F16 to mitochondria is significantly less than that of F16 and o-F16, although it can lead to mitochondrial membrane osmotic transformation (MPT), and the membrane structure and ultrastructure of mitochondria. Structural damage is caused, but unlike F16 and o-F16, this failure is not caused by the collapse of the mitochondrial membrane potential. The study of the interaction of o-F16 and m-F16 with HSA shows that the mechanism of o-F16 quenching of HSA fluorescence is the same as F16, and the quenching mechanism of m-F16 to HSA is static quenching. We are based on the above experiments. A possible theoretical model of structure-activity relationship is proposed.
The fourth chapter: in this chapter, human serum albumin (HSA) is selected as the research object. The interaction between Betula acid (BA) and HSA is systematically studied by fluorescence spectrometry, ultraviolet spectroscopy, circular two color spectroscopy and molecular docking simulation. Through experimental study, we found that BA and the important transport protein HSA in human body are in the mode of van Edward force and hydrogen bond The site I combines to form a complex, and this binding process does not negatively affect the structure and function of HSA itself.
In the fifth chapter, we tried to connect the mitochondria targeting the small molecule F16 with other small molecules through the flexible connection group, but the mitochondrial targeting effect was not ideal. Based on this, this chapter tried to replace the connecting group as conjugated structure, and designed and synthesized a connection of F16 and BODIPY via a benzyl acetylene bond. It has been preliminarily determined that it has a more obvious mitochondrial targeting effect. It is hoped that the replacement of the connecting group can solve the bottleneck problem in the early design scheme (unable to locate the mitochondrion), and provide some reference for the later functional small molecule design (mitochondria targeting anti-tumor).
The sixth chapter: this chapter designs and synthesizes a pH sensitive bifunctional (antitumor, antioxidant) drug vitamin E-5- fluorouracil junction, which can be released in the acid environment and exhibit dual activity of antitumor and antioxidation, and no activity in neutral and alkaline environments. This study is based on antioxidant stomach. The study of therapy provides a potential way of thinking.
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R979.1

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本文編號：1962757