本文選題：異喹啉衍生物 + 脂質體��； 參考：《吉林大學》2016年碩士論文

【摘要】：惡性腫瘤作為全球公共衛(wèi)生問題之一,對人類健康產生嚴重威脅。作為發(fā)展中國家,我國癌癥患者的發(fā)病率及死亡率均逐年上升。由于已有的化療藥物毒副作用較大,新型抗腫瘤制劑的研發(fā)具有重要意義。異喹啉類化合物是一類具有抗癌活性的化合物,但具有水溶解度低,難于吸收,直接給藥效果差等缺點。本研究主要對具有異喹啉結構的化合物針對抗腫瘤活性進行篩選,并開發(fā)載藥系統(tǒng)以提高藥物吸收,降低毒副作用。本研究主要包括以下幾個方面:1.化合物抗腫瘤活性篩選及理化性質檢測本文以11種異喹啉類化合物和α-亞甲基-γ-丁內酯類化合物為篩選對象,通過MTT細胞抑制試驗篩選抗腫瘤活性強的化合物。He La、Hep G2細胞IC50實驗和HEK-293T細胞抑制試驗結果顯示,2-[[4-溴-2-(4-溴-苯甲酰)-1-氰基-1,2-二氫-異喹啉-1-基]-(2-溴-苯基)-甲基]-丙烯酸薄荷基酯(化合物2)對腫瘤細胞的抑制作用強,對正常細胞的抑制作用弱,因此選擇此化合物作為抗腫瘤藥物進行研究。對該化合物的理化性質進行檢測,結果表明化合物極難溶于水,在乙醇中的溶解度為1.52 mg/m L,難于直接給藥,需要進行制劑的開發(fā)。2.脂質體、轉鐵蛋白脂質體載藥系統(tǒng)的建立為了提高細胞對化合物2的吸收,選擇了脂質體這一劑型進行制劑開發(fā),同時對脂質體進行轉鐵蛋白修飾,制備得到轉鐵蛋白受體靶向的脂質體制劑。對脂質體、轉鐵蛋白脂質體進行理化性質考察和轉鐵蛋白濃度、載藥量優(yōu)化,研究結果顯示優(yōu)化得到的脂質體制備條件為LP:Tf=500:1,載藥量10%。制備得到的脂質體粒徑在77 nm左右,轉鐵蛋白脂質體粒徑在144 nm,電位均在-7~-4 m V范圍內,無明顯差異。3.脂質體、轉鐵蛋白脂質體的體外評價本文對制備得到的脂質體和轉鐵蛋白脂質體載藥系統(tǒng)進行體外評價。研究結果發(fā)現(xiàn),通過血清穩(wěn)定性和體外釋放試驗發(fā)現(xiàn)兩種載藥系統(tǒng)均能夠在血清環(huán)境中保持較好的穩(wěn)定性,且均能達到一定的緩釋效果。流式細胞術和激光共聚焦結果顯示在兩種細胞系中,Tf-LPs的轉染效率明顯高于LPs,說明對脂質體進行轉鐵蛋白偶聯(lián)能夠提高腫瘤細胞對化合物的攝取效率。對細胞攝取途徑進行研究,結果初步證明了Tf-LPs主要是通過Tf受體介導的內吞途徑進入腫瘤細胞。MTT試驗結果顯示在He La和Hep G2細胞中,Tf-LPs對細胞的抑制作用強于LPs。細胞ROS水平考察和線粒體膜電位變化考察的結果也顯示出Tf-LPs能夠誘導細胞ROS水平提高,細胞發(fā)生凋亡。綜上所述,遞送新型化合物的轉鐵蛋白靶向脂質體是一種有潛力的腫瘤治療藥物。篩選得到的有良好抗腫瘤活性的化合物通過轉鐵蛋白脂質體載藥系統(tǒng)的包載能克服原化合物溶解性差,生物利用度低的缺點,達到延長循環(huán)時間,腫瘤靶向的作用效果。本文制備的遞送新型化合物的轉鐵蛋白脂質體,可以為今后進一步體內研究等工作打下堅實地基礎。
[Abstract]:As one of the global public health problems, malignant tumors pose a serious threat to human health. As a developing country, the morbidity and mortality of cancer patients in China are increasing year by year. The research and development of new anti-tumor agents is of great significance because of the toxicity and side effects of existing chemotherapeutic drugs. Isoquinoline compounds are a class of compounds with anticancer activity, but they have the disadvantages of low solubility in water, difficulty in absorption and poor effect of direct administration. In this study, antitumor activity of compounds with isoquinoline structure was screened, and drug loading system was developed to improve drug absorption and reduce side effects. This research mainly includes the following aspects: 1. Screening of antineoplastic activity and determination of physicochemical properties 11 isoquinoline compounds and 偽 -methylene 緯 -butyrolactone compounds were selected. The results of IC50 assay and HEK-293T cell inhibition test for the screening of strong anti-tumor compound. He Lahp G2 cells by MTT cell inhibition test showed that [4- bromo-2-butadiol 4-bromo-benzoyl -1-cyano-2-dihydro-isoquinoline-1-yl] -2-bromo-phenyl-methyl]-[4- bromo-2-butadiol 4-bromo-benzoyl -1-cyanoyl] -2-bromo-phenyl-methyl]- Menthyl acrylate (compound 2) has a strong inhibitory effect on tumor cells. The inhibitory effect on normal cells was weak, so this compound was selected as an anti-tumor drug. The physical and chemical properties of the compound were determined. The results showed that the compound was extremely difficult to dissolve in water, and its solubility in ethanol was 1. 52 mg/m / L, so it was difficult to be directly administered. The establishment of liposome, transferrin liposome drug carrier system in order to improve cell absorption of compound 2, the formulation of liposome was selected to develop, and the liposome was modified with transferrin. Liposomes targeting transferrin receptors were prepared. The physicochemical properties of liposomes and transferrin liposomes were investigated and the concentration of transferrin and the amount of transferrin were optimized. The results showed that the optimized preparation conditions of liposomes were as follows: LP: TfN 500: 1, drug loading 10. 5%. The obtained liposomes were about 77 nm in diameter, while transferrin liposomes were 144 nm in size, with potentials in the range of -7 渭 -4 MV, with no significant difference of .3. Evaluation of liposomes and transferrin liposomes in vitro the preparation of liposomes and transferrin liposomes were evaluated in vitro. The results showed that the two drug delivery systems could maintain good stability in the serum environment and achieve a certain sustained release effect through the serum stability and in vitro release test. The results of flow cytometry and laser confocal focus showed that the transfection efficiency of Tf-LPs was significantly higher than that of LPswhich indicated that transferrin coupling with liposome could improve the uptake efficiency of compounds in tumor cells. The results showed that Tf-LPs entered into tumor cells mainly through TF receptor mediated endocytosis. The results showed that the inhibition of Tf-LPs on He-La and Hep G2 cells was stronger than that on LPs. The results of cell ROS and mitochondrial membrane potential changes also showed that Tf-LPs could induce the increase of ROS level and apoptosis of cells. In conclusion, transferrin-targeted liposomes for delivery of novel compounds are potential tumor drugs. The selected compounds with good antitumor activity can overcome the disadvantages of poor solubility and low bioavailability of the original compounds through the encapsulation of transferrin liposome delivery system, and achieve the effect of prolonging the circulation time and targeting the tumor. In this paper, transferrin liposomes for delivery of new compounds can lay a solid foundation for further research in vivo.
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943

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本文編號：1961506