本文選題：有機(jī)小分子 + N　； 參考：《中國海洋大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：核酸和蛋白是構(gòu)成生命體的重要基本物質(zhì),也是許多藥物發(fā)揮藥效的主要靶點(diǎn)。因此,研究有機(jī)小分子和金屬配合物與核酸和蛋白之間的相互作用,對新型的高效、高選擇性、低毒的抗腫瘤藥物的理性設(shè)計(jì)、合成和抗腫瘤活性研究提供了重要的生物化學(xué)依據(jù)。本文以草酰胺類化合物為橋聯(lián)配體,設(shè)計(jì)合成了一系列不對稱N,N'-雙取代草酰胺雙核金屬配合物,用x-射線衍射技術(shù)進(jìn)行了單晶結(jié)構(gòu)解析,并對有機(jī)小分子和金屬配合物的DNA和BSA鍵合活性以及體外抗腫瘤活性進(jìn)行了較為系統(tǒng)全面的研究,具體研究內(nèi)容如下：1、有機(jī)小分子與DNA和BSA相互作用研究：選取VA二唑類化合物a-c、三氮唑類化合物d-g,以及草酰胺類化合物h和i為研究對象,通過元素分析、紅外、質(zhì)譜等手段對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,并對化合物h和i的單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析。通過紫外吸收光譜法、熒光光譜法、粘度法等方法研究了它們與鯡魚精DNA(H5-DNA)和牛血清白蛋白(BSA)的鍵合活性,討論了有機(jī)小分子化合物與DNA的結(jié)合方式和作用強(qiáng)弱,以及化合物猝滅BSA內(nèi)源性熒光的猝滅機(jī)制和BSA結(jié)合位點(diǎn)。研究結(jié)果表明,與DNA插入結(jié)合的化合物的DNA鍵合活性比溝槽結(jié)合的化合物DNA鍵合活性強(qiáng)；結(jié)構(gòu)中含有吸電子取代基,無論對以插入作用還是溝槽作用與DNA相結(jié)合的化合物,都可以增強(qiáng)其鍵合活性；所研究有機(jī)小分子化合物均可與BSA相互作用,結(jié)合位點(diǎn)可能為位于BSA內(nèi)部疏水性口袋中的Trp-212殘基。2、草酰胺配體及其雙核金屬配合物的設(shè)計(jì)、合成與結(jié)構(gòu)：考慮到草酰胺類化合物出色的橋聯(lián)功能和良好的生物活性,選取N-(5-氯-2-羥基苯基)-N'-(3-氨丙基)草酰胺(H3chapoxd)和N-(5-氯-2-羥基苯基)-N'-(3-二乙氨基丙基)草酰胺(H3chdepoxd)為橋聯(lián)配體,通過改變端基配體、反應(yīng)條件以及金屬離子種類,采用自由配體法,合成出了9個(gè)草酰胺雙核銅(Ⅱ)配合物, 即[Cu2(chapoxd)Cl(H2O)(bpy)]Cl·H2O (1)、[Cu2(chapoxd)(H2O)(bpy)](C]O4)·CH3CN (2)、[Cu2(chapoxd)(CH3CH2OH)(Me2bpy)] (C104) (3)、[Cu2(chapoxd)(H2O)(phen)]-(NO3)·H2O (4)、[Cu2(chapoxd)(H2O)(phen)](NO3) CH3OH (5)、[Cu2(chapoxd)-(H2O)(dabt)](C]O4)·2H2O (6)、[Cu2(chdepoxd)(H2O)(Me2bpy)](ClO4)·DMF (7)、 [Cu2(chdepoxd)(H2O)(dabt)](ClO4)·H2O (8). [Cu2(chdepoxd)(CH3OH)(phen)](ClO4)(9),以及1個(gè)草酰胺雙核鎳(Ⅱ)配合物[Ni2(chdepoxd)(bpy)2](ClO4) (10)。通過元素分析法、紅外、核磁、質(zhì)譜以及X-射線單晶衍射技術(shù),對它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。3、草酰胺配體及其雙核金屬配合物與DNA相互作用研究：采用紫外吸收光譜法、熒光光譜法、電化學(xué)法和粘度法,對所合成的草酰胺配體H3chapoxd和H3chdepoxd及其雙核金屬配合物(1)～(10)的DNA鍵合性質(zhì)進(jìn)行了研究,探討了橋聯(lián)配體、端基配體、溶劑分子以及金屬離子種類的改變對化合物的DNA鍵合活性的影響。結(jié)果表明,配體和配合物與HS-DNA的相互作用方式均為插入作用；端基配體的平面性大有利于配合物與DNA的插入作用,而端基配體空間位阻變大不利于這種插入作用;橋聯(lián)配體的疏水性增加可以增強(qiáng)配合物與DNA的鍵合能力；雙核鎳(Ⅱ)配合物的DNA鍵合活性弱于雙核銅(Ⅱ)配合物的。4、草酰胺配體及其雙核金屬配合物與BSA相互作用研究：運(yùn)用紫外吸收光譜法和色氨酸熒光猝火法對所研究草酰胺配體H3chapoxd和H3chdepoxd及其雙核金屬配合物(1)～(10)與BSA的鍵合性質(zhì)進(jìn)行了研究。結(jié)果表明,所研究化合物均可以BSA發(fā)生相互作用;其猝滅BSA內(nèi)源性熒光的機(jī)制為靜態(tài)猝滅：配體及其配合物與BSA相互作用只有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：配體的結(jié)合位點(diǎn)可能為BSA分子內(nèi)部的疏水性Trp-212殘基,而配合物則可能通過BSA表面的親水性Trp-134殘基而與BSA發(fā)生相互作用。5、有機(jī)小分子和金屬配合物的體外抗腫瘤活性研究：采用磺酰羅丹明B(Sulforhodamine B, SRB)比色法,研究了有機(jī)小分子a～i、配體H3chapoxd和配體H3chdepoxd、以及雙核金屬配合物(1)～(10)對人肝癌細(xì)胞株(SMMC-7721)和人肺腺癌細(xì)胞株(A549)兩種腫瘤細(xì)胞株的體外抗腫瘤活性。研究結(jié)果表明,所研究化合物對測試的兩種細(xì)胞株均有一定程度的抑制作用,半數(shù)抑制濃度IC50值在16.9～95.1μg/mL范圍內(nèi);化合物的DNA鍵合活性與其體外抗腫瘤活性存在明顯的相關(guān)性,表明本文所研究化合物展現(xiàn)其體外抗腫瘤活性的作用靶點(diǎn)可能為DNA。
[Abstract]:Nucleic acids and proteins are important basic substances that constitute the life body, and are also the main targets of many drugs. Therefore, the study of the interaction between small organic molecules and metal complexes and nucleic acids and proteins is provided for the rational design, synthesis and antitumor activity of new highly efficient, highly selective and low toxic antitumor drugs. Important biochemical basis. In this paper, a series of asymmetric N, N'- biubstituted oxamide binuclear complexes were designed and synthesized with oxamides as bridging ligands. The structure of single crystal was analyzed by x- ray diffraction, and the DNA and BSA bonding activity of organic small molecules and metal complexes and in vitro antitumor activity were carried out. A more systematic and comprehensive study is made as follows: 1, the interaction of organic small molecules with DNA and BSA: the selection of VA two azole compound a-c, three azolol compound D-G, and oxamides h and I as the research objects, by elemental analysis, infrared and mass spectrometry. The single crystal structure of I was analyzed. The bonding activity with herring sperm DNA (H5-DNA) and bovine serum albumin (BSA) was studied by UV absorption spectrometry, fluorescence spectrometry, viscosity method and so on. The combination mode and effect of organic small molecule compounds with DNA and the quenching mechanism of quenching BSA endogenous fluorescence were discussed. The results of the BSA binding site show that the DNA bonding activity of the compound with DNA insertion is stronger than the groove bound compound DNA bond activity; the structure contains the electron absorbing substituent, and the bonding activity of the compound with the insertion or groove interaction with DNA can be enhanced; the organic small molecular chemistry is studied. The compound can interact with BSA, and the binding site may be the Trp-212 residue.2 in the hydrophobic pocket of BSA, the design, synthesis and structure of the oxamides and their binuclear complexes: considering the excellent bridging function and good biological activity of the oxamides, N- (5- chloride -2- hydroxyphenyl) -N'- (3- amyl)) is selected. H3chapoxd and N- (5- chloro -2- hydroxy phenyl) -N'- (3- two acetamyl) oxamides (H3chdepoxd) are bridged ligands. By changing the terminal ligands, reaction conditions and metal ions, 9 oxamides binuclear copper (II) complexes, [Cu2 (chapoxd) Cl (H2O) (bpy), 1, are synthesized by the free ligand method. (bpy)] (C]O4). CH3CN (2), [Cu2 (chapoxd) (Me2bpy) (C104) (C104), [Cu2 (chapoxd) (H2O), 4, 5, 6, 7, 8, 8. (CH3OH) (phen)] (ClO4) (ClO4) (9), and 1 oxamides binuclear nickel (II) nickel (II) complexes, [Ni2 (chdepoxd) (bpy) 2] (ClO4) (10). By elemental analysis, IR, NMR, MS and X- ray single crystal diffraction techniques, their structures are characterized by.3, oxamides and their binuclear metal complexes and DNA interaction: UV absorption The DNA bonding properties of the synthesized oxamide ligands H3chapoxd and H3chdepoxd and their binuclear metal complexes (1) ~ (10) were studied by spectroscopic, fluorescence, electrochemical and viscosity methods. The effects of bridging ligands, end group ligands, solvent molecules and the types of metal ions on the DNA bonding activity of the compounds were investigated. The results show that the interaction between the ligand and the ligand and HS-DNA are both inserted, and the planarity of the terminal ligand is greatly beneficial to the insertion of the complexes and DNA, while the space hindrance of the terminal ligand is not conducive to the insertion; the increase of the hydrophobicity of the bridged ligand can enhance the bonding ability of the complexes with the DNA; The DNA bond activity of the compound is weaker than the.4 of the binuclear copper (II) complex and the interaction between the oxamides and their binuclear metal complexes and BSA. The bonding properties of the studied oxamides H3chapoxd and H3chdepoxd and their binuclear metal complexes (1) ~ (10) and BSA were studied by UV absorption spectrometry and tryptophan fluorescence quenching method. The results show that all the compounds can interact with BSA; the mechanism for the quenching of BSA endogenous fluorescence is static quenching: the ligand and its complexes have only one binding site to interact with BSA: the ligand binding site may be a hydrophobic Trp-212 residue within the BSA molecule, and the complex may pass through the surface of the BSA surface. The interaction of hydrophilic Trp-134 residues and BSA with.5, the in vitro antitumor activity of organic small molecules and metal complexes: using the sulfonyl Luo Danming B (Sulforhodamine B, SRB) colorimetric method, the organic small molecules a to I, ligand H3chapoxd and ligand H3chdepoxd, and binuclear metal complexes (1) ~ (10) were used to treat human hepatocellular carcinoma cell lines (SM). MC-7721) and the in vitro antitumor activity of two human lung adenocarcinoma cell line (A549) cell lines. The results showed that the compound had a certain degree of inhibition on the two cell lines tested, and the median inhibitory concentration was within the range of 16.9 to 95.1 mu g/mL, and the DNA binding activity of the compound and its antitumor activity in vitro existed in vitro. The obvious correlation shows that the target of the compounds studied in this study is DNA..
【學(xué)位授予單位】：中國海洋大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R91;R914.5

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本文編號：1945762