本文選題：異胡豆苷合成酶 + 酶化學(xué)法��； 參考：《浙江大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：異胡豆苷合成酶(Strictosidine synthase, STR)是單萜吲哚類生物堿合成的重要酶之一。它通過催化裂環(huán)馬錢子堿與色胺發(fā)生Pictet-Spengler反應(yīng)耦合得到異胡豆苷,而異胡豆苷是2000多種單萜吲哚生物堿的生物合成前體。由異胡豆苷轉(zhuǎn)化而來的萜類吲哚生物堿具有廣泛的生物學(xué)活性,一些已經(jīng)成為常用的臨床藥物。但單萜吲哚生物堿含有多手性中心的多環(huán)結(jié)構(gòu),傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法難以實現(xiàn)。目前,該類藥物主要來源于植物。 論文的第二部分介紹了來源于蛇根木中的異胡豆苷合成酶(STR1)表達體系的優(yōu)化,新底物的發(fā)現(xiàn)與新吲哚生物堿的酶化學(xué)法制備。為了能獲得更多結(jié)構(gòu)新穎、多樣性并具有潛在生物學(xué)活性的萜類吲哚生物堿,需要提高可溶性酶的表達效率以累積異胡豆苷。在前期的研究基礎(chǔ)上,利用分子伴侶對STR1的大腸桿菌異源表達體系進行了優(yōu)化,在保持活性的前提下,可溶性的STR1的表達量提高了一倍。同時,結(jié)合異胡豆苷合成酶的三維結(jié)構(gòu)分析,設(shè)計、合成了系列色胺類似物用于STR1的底物適應(yīng)性研究,發(fā)現(xiàn)了一些能被STR1接受的新底物,并通過酶與底物或產(chǎn)物復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)衍射,對部分特異性底物的催化機制進行了闡述。然后,利用Ni-NTA固定化STR1后進行酶催化,合成了多個新的異胡豆苷類似物,并以異胡豆苷或異胡豆苷類似物為原料通過堿、酸催化環(huán)化或在糖苷酶和硼氫化鈉存在下,“一鍋法”反應(yīng)等方法快速構(gòu)建新吲哚生物堿庫,為篩選發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)物奠定了工作基礎(chǔ)。此外,本文還以腫瘤生長相關(guān)的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ為靶點設(shè)計并部分合成了新吲哚生物堿。 論文的第三部分介紹的是雜環(huán)類化合物的構(gòu)建,包括利用簡便易得的原料快速構(gòu)建多取代吡唑類化合物,多組分“一鍋法”構(gòu)建吲哚嗪和吡啶并[1,2-a]吲哚類化合物,及利用多功能合成子Morita-Baylis-Hillman Acetates(MBHAs)為原料構(gòu)建咪唑并[1,2-a]吡啶類等五種不同的雜環(huán)類化合物。這些雜環(huán)化合物多具有廣泛的生物活性,希望能從中發(fā)現(xiàn)新的活性先導(dǎo)物。通過篩選發(fā)現(xiàn),吲哚嗪化合物對氧化應(yīng)激引發(fā)多巴胺能神經(jīng)元死亡可能的關(guān)鍵靶點TRPM2具有抑制作用,其活性高于目前已經(jīng)報道的小分子抑制劑,可以作為研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的小分子探針。
[Abstract]:Isocydine synthase ( STR ) is one of the important enzymes in the synthesis of monoterpene indole alkaloids .

In the second part of this paper , we introduced the optimization of the expression system of STR1 from snake root , the discovery of new substrate and the enzymatic chemical method of new indole alkaloids .

The third part of this paper describes the construction of heterocyclic compounds , including the rapid construction of polysubstituted pyrazoles by the simple and easily available raw materials , the construction of indoxazine and pyridine by multi - component " one - pot method " , and the use of multi - functional synthetic subMorita - Basile - Hillman Acetates ( MBHAs ) as raw materials to construct five different heterocyclic compounds such as imidazo 1,2 - a and pyridine . These heterocyclic compounds have an inhibitory effect on the key target TRPM2 , which has been reported recently , and can be used as a small molecule probe for studying the pathogenesis of central nervous system diseases and neurodegenerative diseases .
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R914

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 王泓;諶容;陳敏;孫敏;廖志華;;蘿芙木異胡豆苷合成酶基因的克隆與分析[J];西北植物學(xué)報;2006年05期

2 劉建利;喜樹堿的仿生合成:一個四分之一世紀的故事[J];有機化學(xué);2003年05期

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本文編號：1940883