本文選題：抗腫瘤 + 線粒體靶向��； 參考：《山東大學》2017年碩士論文

【摘要】：白樺醇(Betulin,BN)和白樺酸(Betulinic acid,BA)是植物中常見的兩種五環(huán)三萜,具有廣泛的藥理活性,特別是抗腫瘤活性。目前有研究對這兩種化合物的結構進行了改造,增加了它們的抗腫瘤活性。但是水溶性差、生物利用度低,選擇性差等依然是其應用于臨床需要解決的問題。對腫瘤細胞的深入研究表明,程序性凋亡系統(tǒng)發(fā)生障礙是其可以無限復制而逃避自然凋亡的主要原因,而線粒體在細胞的凋亡中發(fā)揮著重要的作用。與正常細胞相比,腫瘤細胞線粒體的結構和功能都發(fā)生了不同程度的變化,其中之一就是線粒體膜電位明顯高于正常細胞,利用這一特點可將化療藥特異性靶向至腫瘤細胞的線粒體,調(diào)節(jié)其功能,從而選擇性誘導腫瘤細胞的凋亡。常用的靶向方法是采用電子移位親脂性陽離子(Delocalized Lipophilic Cations,DLCs)作為線粒體靶向載體,如三苯基膦鹽(TPP+)。目前已有多種抗腫瘤化合物與TPP+連接后大幅提高了其抗腫瘤活性或改善了腫瘤的抗藥性。本文以BN和BA為原料,設計并合成了六個TPP+衍生物,以期將這兩種三萜化合物靶向至線粒體,提高其抗腫瘤活性和選擇性。抗腫瘤活性與作用機制研究顯示所有連接有TPP+的化合物與母藥相比抗腫瘤活性均有了大幅度的提高,而且選擇性有一定改善。其中Mito-BA-1和Mito-BN-1的活性最好。進一步實驗結果表明,Mito-BN-1在K562細胞線粒體中的累積約是母藥BN的三倍,證明其具有了線粒體靶向作用。研究表明Mito-BA-1和Mito-BN-1的抗腫瘤機制包括增加細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)出,降低線粒體膜電位,促進凋亡蛋白Cytochrome c自線粒體向細胞質(zhì)的釋放,以及Caspase家族蛋白的活化,最終誘發(fā)腫瘤細胞的凋亡。此外,Mito-BN-1在K562細胞的斑馬魚移植瘤模型中有抑制癌細胞的增殖與遷移的作用,有效作用濃度低至BN的1/20。本研究所用合成步驟簡單,所需要的試劑相對廉價,易于放大生產(chǎn),而細胞與動物體內(nèi)實驗證實了所設計線粒體靶向衍生物的有效性,為五環(huán)三萜類化合物的抗腫瘤應用提供了思路。
[Abstract]:Bai Hua (BN) and Bai Hua (Betulinic acid) are two common triterpenoids in plants, which have a wide range of pharmacological activities, especially antitumor activities. Current studies have modified the structures of these two compounds to increase their anti-tumor activity. However, poor water solubility, low bioavailability and poor selectivity are still the problems to be solved in clinical application. The further study of tumor cells shows that the main reason why the programmed apoptosis system is blocked is that it can replicate infinitely and escape from natural apoptosis. Mitochondria play an important role in the apoptosis of tumor cells. Compared with normal cells, the structure and function of mitochondria in tumor cells changed in varying degrees, one of which was that the membrane potential of mitochondria was significantly higher than that of normal cells. Using this characteristic, the chemotherapeutic drugs can be specifically targeted to the mitochondria of tumor cells and regulate their function, thus selectively inducing apoptosis of tumor cells. The commonly used targeting method is to use electron translocation lipophilic cationic Lipophilic cations (DLCs) as mitochondrial targeting carriers, such as triphenylphosphine salt (TPS). At present, many antitumor compounds have been linked with TPP to improve their antitumor activity or drug resistance. In this paper, six TPP derivatives were designed and synthesized from BN and BA in order to target the two triterpenoids to mitochondria and improve their antitumor activity and selectivity. The study of antitumor activity and action mechanism showed that all the compounds with TPP were significantly improved in antitumor activity compared with the mother drug and the selectivity was improved to a certain extent. Among them, Mito-BA-1 and Mito-BN-1 have the best activity. The further results showed that the accumulation of Mito-BN-1 in mitochondria of K562 cells was about three times as much as that of BN, which proved that Mito-BN-1 had mitochondrial targeting effect. The antitumor mechanisms of Mito-BA-1 and Mito-BN-1 include increasing the production of ROS, decreasing mitochondrial membrane potential, promoting the release of apoptotic protein Cytochrome c from mitochondria to cytoplasm, and activating Caspase family proteins, which can induce apoptosis of tumor cells. In addition, Mito-BN-1 can inhibit the proliferation and migration of cancer cells in the transplanted tumor model of zebrafish in K562 cells. The effective concentration of Mito-BN-1 is as low as 1 / 20 of BN. The synthetic steps used in this study are simple, the reagents needed are relatively cheap and easy to be amplified in production. Experiments in vivo with cells and animals have proved the effectiveness of the designed mitochondrial targeting derivatives. It provides an idea for antitumor application of pentacyclic triterpenoids.
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

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