本文選題：腫瘤 + 分子靶向　； 參考：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：近年來人類健康一直深受多種疾病的威脅,其中腫瘤威脅較大,其治療一直都是世界性的大難題。目前現(xiàn)有抗腫瘤藥物大都是細(xì)胞毒類藥物,該藥物存在毒性大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。但隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,抗腫瘤藥物的研究已經(jīng)由傳統(tǒng)的隨機(jī)篩選過渡到合理的根據(jù)作用機(jī)制而靶向于特異細(xì)胞功能異常的藥物研究。蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)在多種疾病,特別是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。在各種受體酪氨酸激酶中,肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(c-Met)對(duì)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、降低細(xì)胞凋亡、改變細(xì)胞骨架功能、增加轉(zhuǎn)移和其它生物學(xué)改變起關(guān)鍵作用。靶向于HGF/c-Met通路可改善依賴c-Met的腫瘤的治療。在研究以HGF/c-Met信號(hào)通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物過程中,小分子c-Met激酶抑制劑的研究起步較晚,但隨著c-Met晶體結(jié)構(gòu)的公開,越來越多的小分子c-Met激酶抑制劑被開發(fā),根據(jù)這些化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),可知有效的c-Met激酶抑制劑至少應(yīng)包含1個(gè)六元疏水的芳香環(huán),同時(shí)六元環(huán)上必須有1個(gè)氨基,其與相隔2個(gè)化學(xué)鍵范圍內(nèi)的1個(gè)氫鍵受體一起提供2個(gè)氫鍵作用位點(diǎn)。本文主要研究結(jié)果如下:1、合成了2個(gè)關(guān)鍵中間體,分別為N-(3-氟-4-羥基苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺和N-(3-氟-4-羥基苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺,二者包含丙二酰胺類及脲類結(jié)構(gòu)并且脲末端連接含氟取代的芐基或苯基,根據(jù)小分子c-Met激酶抑制劑構(gòu)效關(guān)系規(guī)律,此類結(jié)構(gòu)有助于小分子c-Met激酶抑制劑的活性提高。另外合成了化合物5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛、2-羥基-5-硝基苯甲醛,將二者分別與上述二中間體連接,可合成新的小分子c-Met激酶抑制劑。2、對(duì)1-[(4-氟苯基)氨基甲�；鵠環(huán)丙烷羧酸進(jìn)行酰胺化,合成小分子c-Met激酶抑制劑類似物N-(4-氟苯基)-N-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺,為進(jìn)一步優(yōu)化小分子c-Met激酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成奠定了基礎(chǔ)。
[Abstract]:In recent years, human health has been threatened by many diseases, among which tumor is a great threat, and its treatment has always been a worldwide problem. At present, most of the existing anti-tumor drugs are cytotoxic drugs, which have many disadvantages, such as high toxicity, easy to produce drug resistance and so on. However, with the development of molecular biology, the research of anti-tumor drugs has been transferred from traditional random screening to the study of drugs with abnormal function of specific cells according to the mechanism of action. Protein tyrosine kinase (PTK) plays an important role in many diseases, especially in tumorigenesis and development. Among various receptor tyrosine kinases, hepatocyte growth factor receptor c-Meta plays a key role in promoting cell growth, reducing cell apoptosis, changing cytoskeleton function, increasing metastasis and other biological changes. Targeting the HGF/c-Met pathway can improve the treatment of c-Met-dependent tumors. In the process of studying anti-tumor drugs targeting HGF/c-Met signaling pathway, the study of small molecular c-Met kinase inhibitors started late, but with the disclosure of c-Met crystal structure, more and more small molecule c-Met kinase inhibitors were developed. According to the structural characteristics of these compounds, effective c-Met kinase inhibitors should contain at least one hexagonal hydrophobic aromatic ring and one amino group on the six-member ring. It provides two hydrogen bond interaction sites together with a hydrogen bond receptor in a range of 2 chemical bonds. In this paper, the main results are as follows: 1: 1. Two key intermediates were synthesized, namely, N-fluoro-3-fluoro-4-hydroxyphenyl -N-N-fluorophenyl-4-fluorophenyl) cyclopropane-1-diformamide and N--3-fluoro-4-hydroxyphenyl carbon-2-oxo-3-phenylimidazole-1-formamide. They contain malonamide and urease structures and end with fluorinated benzyl or phenyl. According to the structure-activity relationship of small molecule c-Met kinase inhibitors, this kind of structure can improve the activity of small molecule c-Met kinase inhibitors. In addition, the compound 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzaldehyde, 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde, was synthesized and connected with the two intermediates. A new small molecular inhibitor of c-Met kinase, .2., can be synthesized by amidation of 1- [4-fluorophenyl) carbamate] cyclopropane carboxylic acid, and synthesis of a small molecular c-Met kinase inhibitor analogues N-4-fluorophenyl-N-(4-phenoxyphenyl)-cyclopropane-1-diformamide. It lays a foundation for further optimization of the design and synthesis of small molecular c-Met kinase inhibitors.
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R914.5

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 方芳，劉景生;蛋白激酶抑制劑[J];基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床;1996年02期

2 劉廷林;謝煥章;魏于全;楊勝勇;;探索應(yīng)用反向?qū)蛹夹g(shù)研究蛋白激酶抑制劑選擇性的可行性[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2009年07期

3 黃衛(wèi);曾富華;胡曉敏;;蛋白激酶抑制劑在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用[J];生命的化學(xué);2007年02期

4 歐武陵;胡勝;于丁;;癌癥治療的小分子激酶抑制劑的藥物敏感性[J];中國(guó)腫瘤;2010年10期

5 史寧;韋林毅;吳久鴻;;小分子抗腫瘤蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2011年23期

6 徐巖;王廣樹;孫薇;楊曉虹;徐利保;;小分子IGF-1R抑制劑的研究進(jìn)展[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2008年10期

7 陳建超;孫悅;周志旭;孫鐵民;;應(yīng)用于心血管疾病的大鼠肉瘤蛋白同源蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥物化學(xué)雜志;2014年02期

8 王伊文;劉艷芹;謝進(jìn);張英鴿;;影響癌癥對(duì)小分子激酶抑制劑敏感性的因素[J];國(guó)際藥學(xué)研究雜志;2010年02期

9 劉興賦;傅曉鐘;楊坤;;抗腫瘤吡咯三嗪類激酶抑制劑的合成[J];貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2014年01期

10 ;基因治療可逆轉(zhuǎn)心功能有不全傾向活體家兔心室遞送編碼β腎上腺素能受體激酶抑制劑的基因[J];口岸衛(wèi)生控制;2001年04期

相關(guān)會(huì)議論文 前6條

1 王鵬;楊加賓;孫春龍;李魯申;胡兵;張蕊;吉民;;小分子ALK激酶抑制劑的研究進(jìn)展[A];2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集[C];2012年

2 丁素菊;劉康;畢曉瑩;;Rho激酶介導(dǎo)的缺血再灌注微血管損傷的機(jī)制初探及Rho激酶抑制劑的保護(hù)作用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

3 崔國(guó)惠;李新剛;陳燕;吳青;;TSA抑制NB4細(xì)胞去乙�；富钚圆⒋龠M(jìn)細(xì)胞周期素激酶抑制劑表達(dá)[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

4 徐利保;楊曉虹;孫薇;周小平;徐巖;;Rho激酶抑制劑的研究進(jìn)展[A];東北三省生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)2008年學(xué)術(shù)交流會(huì)論文摘要[C];2008年

5 張寧;李剛;肖波;劉運(yùn)海;蔡艷;孫新剛;梁靜慧;;Rho激酶抑制劑對(duì)EAN發(fā)病的影響[A];第十一屆全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

6 馬金貴;黃河;蒙凌華;柳紅;丁健;;新型Src激酶抑制劑PH006的抗腫瘤作用研究[A];2009醫(yī)學(xué)前沿論壇暨第十一屆全國(guó)腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前6條

1 本報(bào)特約撰稿 徐錚奎;國(guó)內(nèi)替尼類開發(fā)思進(jìn)取[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

2 本報(bào)特約撰稿人 陸志城;抗艾藥物研發(fā)目光投向宿主蛋白抑制劑[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

3 翻譯 李勇;激酶抑制劑時(shí)代[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

4 伊遙　編譯;蛋白激酶抑制劑：揭開CNS藥物開發(fā)新篇章[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2012年

5 編譯 李勇;CLL新藥研發(fā)進(jìn)入激酶抑制劑時(shí)代[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

6 曉艷;眼皮底下的抗癌新藥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 段衍超;Wee1激酶抑制劑MK-1775抗急性淋巴細(xì)胞白血病的效應(yīng)及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 張辛;兩種小分子化合物抗癌作用的發(fā)現(xiàn)與機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2014年

3 劉曉川;針對(duì)B細(xì)胞相關(guān)惡性腫瘤的激酶抑制劑的藥物學(xué)研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2016年

4 杜娟;計(jì)算機(jī)輔助激酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)和模擬[D];蘭州大學(xué);2011年

5 張蕾磊;應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)篩選激酶抑制劑[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

6 夏冬輝;原癌蛋白PIM-1激酶抑制劑的分子模擬研究[D];西北大學(xué);2012年

7 秦晉;幾類激酶抑制劑的分子模擬研究[D];蘭州大學(xué);2010年

8 王增軍;附睪蛋白激酶抑制劑Eppin和精囊蛋白Semenogelin 1相互關(guān)系研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2006年

9 宋云;Rho激酶抑制劑法舒地爾對(duì)Aβ誘導(dǎo)癡呆大鼠模型的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2011年

10 李冬冬;喹唑啉類化合物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性評(píng)價(jià)[D];南京大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 孟蘭芳;用于治療晚期肺癌的新型ALK和c-Met激酶抑制劑的研發(fā)[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

2 張志杰;新型嘧啶類ALK激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步抗腫瘤活性評(píng)價(jià)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

3 葛翠竹;以蛋白酪氨酸激酶家族為靶點(diǎn)抗肺癌藥物的篩選、設(shè)計(jì)及活性研究[D];青島大學(xué);2016年

4 吳冕;含小分子激酶抑制劑的抗腫瘤鉑（Ⅳ）前藥研究[D];東南大學(xué);2016年

5 宋盼盼;小分子c-Met激酶抑制劑丙二酰胺類及脲類關(guān)鍵中間體的合成[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

6 吳文;新型大環(huán)結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究[D];中南大學(xué);2011年

7 韓春曉;基于化學(xué)信息學(xué)的B-Raf激酶抑制劑計(jì)算研究[D];大連理工大學(xué);2015年

8 范永劍;1，3，4-VA二唑類KDR激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性研究[D];浙江大學(xué);2007年

9 王欣然;異喹啉類和4-氨基吡啶類Rho激酶抑制劑的研究[D];天津大學(xué);2014年

10 徐利保;小分子c-Fms激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與篩選[D];吉林大學(xué);2009年

，

本文編號(hào)：1906037