本文選題：激酶抑制劑 + PI3K��； 參考：《華東理工大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶,其作用是從高能供體(如ATP)轉(zhuǎn)移磷酸基到特定底物,使底物磷酸化來實(shí)現(xiàn)催化功能,這在細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖過程中起著重要的作用。根據(jù)激酶作用的底物類型可以分為脂激酶、蛋白激酶等。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤的發(fā)生常伴隨激酶的過度表達(dá)。隨著伊馬替尼作為第一個(gè)激酶抑制劑的上市,小分子激酶抑制劑已成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。本文中我們選擇了PI3K和VEGFR-2兩類激酶作為靶點(diǎn)進(jìn)行研究。本論文主要包括兩個(gè)方面的工作：1)酰腙類和4-嗎啡啉嘧啶類PI3K抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究；2)取代嘧啶類VEGFR-2抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究：第一部分：酰腙類和4-嗎啡啉嘧啶類PI3K抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成員,可通過磷脂酰肌醇的3位磷酸化產(chǎn)生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和增殖。PI3K途徑是人體癌細(xì)胞最常發(fā)生突變的通路之一,可引起信號(hào)的放大,因此是理想的小分子抑制劑作用靶點(diǎn),為癌癥的治療提供機(jī)會(huì)。首先,我們以日本安斯泰來制藥公司報(bào)道的高活性PI3K抑制劑PIK-75為先導(dǎo)化合物,通過生物電子等排藥物設(shè)計(jì)原理,設(shè)計(jì)和合成了48個(gè)新穎酰腙P(guān)I3K抑制劑,并探討了這類化合物的構(gòu)效關(guān)系。選擇化合物2-32、2-34和2-41進(jìn)行DNA-PK的抑制、細(xì)胞水平對(duì)亞型選擇性和對(duì)Rh30/U87MG細(xì)胞的時(shí)效-量效關(guān)系等實(shí)驗(yàn),藥理實(shí)驗(yàn)證明,新穎酰腙衍生物部分化合物的活性與先導(dǎo)化合物PIK-75相當(dāng)。其次,我們利用拼合藥物設(shè)計(jì)原理,設(shè)計(jì)和合成了14個(gè)4-嗎啡啉嘧啶類PI3K衍生物,所有化合物利用磺酰羅丹明B(SRB)蛋白染色法對(duì)人橫紋肌肉瘤Rh30進(jìn)行了抑制率實(shí)驗(yàn),大部分化合物具有較好的抑制活性,化合物3-8的活性最強(qiáng),其IC50達(dá)0.8μM。該結(jié)果表明：4-嗎啡啉嘧啶是一類新型的PI3K抑制劑骨架,值得進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾研究。第二部分：取代嘧啶類VEGFR-2抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究。血管新生在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用,內(nèi)皮的增殖和新血管的形成促進(jìn)實(shí)體瘤的增大。因此,阻斷血管新生是治療許多腫瘤的有效途徑。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2/KDR),是酪氨酸蛋白激酶受體家族的一員。VEGFR-2信號(hào)與腫瘤的血管生成相關(guān)。與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物相比,以VEGF/VEGFR-2為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物有很大的優(yōu)勢(shì)。在正常生理?xiàng)l件下,血管新生只在傷口愈合或月經(jīng)周期等生理過程中發(fā)揮作用,所以抗血管生成藥物可以減弱對(duì)人體毒性作用；同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞與血液直接接觸,可以使藥物更加容易到達(dá)靶酶。一些可以作用于VEGFR-2的ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子抑制劑,如Sunitinib、Sorafenib、Vandetanib、Pazopanib、Axitinib等5種藥物己被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療癌癥。我們?cè)赑azopanib結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,依據(jù)拼合藥物設(shè)計(jì)原理,設(shè)計(jì)和合成了兩類以嘧啶環(huán)為母核的新型骨架結(jié)構(gòu)的高活性VEGFR-2抑制劑,分別為：29個(gè)嘧啶環(huán)上2,4位取代的二芳基脲類和18個(gè)嘧啶環(huán)上4,6位取代的吲哚類衍生物。分子水平生物活性研究顯示這兩個(gè)系列衍生物對(duì)VEGFR-2都具有較高的抑制活性：二芳基脲類衍生物IC50在納摩爾水平,其中化合物4-39的ICso值達(dá)到0.3 nM；吲哚類衍生物IC50在納摩爾水平,其中化合物4-61的IC50達(dá)到3.8 nM。此外,我們還進(jìn)行了去甲斑蝥素衍生物的設(shè)計(jì)合成及抗腫瘤生物活性研究工作。去甲斑蝥素(NCTD)是我國(guó)傳統(tǒng)中藥斑螫素的衍生物,在去甲斑蝥素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,我們?cè)O(shè)計(jì)和合成了三個(gè)結(jié)構(gòu)系列的共20個(gè)衍生物,并進(jìn)行了細(xì)胞毒測(cè)試,最終得到對(duì)HL60有抑制活性的化合物5-14。
[Abstract]:Kinase is a kind of phosphotransferase . Its function is to transfer phosphate from high - energy donor ( such as ATP ) to a specific substrate . It plays an important role in the growth and reproduction of cells . As imatinib is listed as the first kinase inhibitor , the small molecule kinase inhibitor has become the hot spot of anti - tumor research .
The study on the design , synthesis and biological activity of the inhibitors of VEGFR - 2 in human body has been carried out in this paper . The results show that the activity of the novel acylhydrazone derivatives is the most frequently mutated pathway in human cancer cells . The results show that 4 - morpholinopyrimidine is a new type of inhibitors of tyrosine protein kinase . The results show that the novel acyl - 3 - kinase inhibitor PIK - 75 is a potent inhibitor of tyrosine protein kinase .
On the basis of Pazopanib structure , two kinds of high - activity VEGFR - 2 inhibitors were designed and synthesized on the basis of Pazopanib structure .
The IC50 of indole derivatives is at the nanomolar level , the IC50 of compound 4 - 61 reaches 3.8 nM . In addition , we have carried out the design synthesis and anti - tumor biological activity research work of northetharidin derivatives .

【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91;R914.5

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本文編號(hào)：1889264