本文選題：ALK + c-Met　； 參考：《南京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：c-Met和ALK蛋白同屬于受體酪氨酸激酶,研究表明:HGF/c-Met或ALK信號通路的異常激活是導(dǎo)致多種惡性腫瘤(如:胃癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、間變性細(xì)胞淋巴瘤等)的發(fā)生、發(fā)展以及繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的重要原因。因此,以c-Met和ALK為靶點的抗癌藥物是近幾年的研究熱點�？死镞蛱婺�(crizotinib)是一種新型ATP競爭性小分子ALK和c-Met雙靶點抑制劑,并被FDA批準(zhǔn)治療ALK+局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,其結(jié)構(gòu)仍具有研究價值。因此以克里唑替尼的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),設(shè)計并合成兩個新型系列的化合物并評價其對特定人源腫瘤細(xì)胞株的抑制活性。這兩個系列的化合物分別以2-氨基吡嗪和3,6-二氯噠嗪為起始原料,分別經(jīng)過鹵代反應(yīng)、與拆分得到的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇發(fā)生Williamson成醚反應(yīng),在鈀催化劑和碘化亞銅催化下發(fā)生Sonogashira反應(yīng)以及發(fā)生選擇性高的Huisgen-Click反應(yīng),最后在三氟乙酸作用下脫去Boc保護(hù)基得到目標(biāo)產(chǎn)物。隨后,對目標(biāo)化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性研究,評價其對人源神經(jīng)母細(xì)胞瘤(SH-SY5Y)和胃癌細(xì)胞株(SNU-5)的抑制活性。此外,還運用Discovery Studio 4.0軟件考察所合成的化合物與靶標(biāo)蛋白ALK和c-Met的結(jié)合模式�？鼓[瘤增殖結(jié)果表明:(1)吡嗪類化合物對兩個腫瘤細(xì)胞株的抑制活性比噠嗪系列好;(2)吡嗪類化合物2-10a對SH-SY5Y的抑制活性最好(IC50=0.467 μmol·L-1),與陽性對照克里唑替尼活性相似(IC50= 0.341μmol·L-1);而化合物2-10e對SNU-5的抑制活性最好(148 nmol·L-1);(3)噠嗪系列化合物對SH-SY5Y的抗腫瘤活性不理想,但是對SNU-5細(xì)胞株顯示了較強(qiáng)的抑制活性。其中3-9a對兩種細(xì)胞株的抑制活性最高。同時,對兩個系列化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析:(1)吡嗪類化合物1,2,3-三氮唑下緣取代基為環(huán)烷烴時活性比直鏈烷好,且環(huán)烷烴取代基活性順序為五元環(huán)六元環(huán)四元環(huán),對SNU-5細(xì)胞株抑制活性考察發(fā)現(xiàn)1,2,3-三氮唑下緣取代基構(gòu)型為R時活性比S好;(2)噠嗪類化合物1,2,3-三氮唑下緣取代基為環(huán)烷烴時活性同樣比直鏈烷好,對SH-SY5Y細(xì)胞株抑制活性分析發(fā)現(xiàn)1,2,3-三氮唑上取代基為五元環(huán)時活性最好,六元環(huán)次之,四元環(huán)最差。對SNU-5細(xì)胞株的抑制活性分析發(fā)現(xiàn)環(huán)烷烴取代基活性順序為六元環(huán)五元環(huán)四元環(huán),且取代基為R構(gòu)型時比S構(gòu)型活性好。最后,運用Discovery Studio 4.0軟件模擬了所合成化合物與靶標(biāo)蛋白ALK和c-Me活性位點的對接,并利用打分軟件對對接結(jié)果進(jìn)行打分,結(jié)果表明所測試的抗腫瘤活性結(jié)果與分子對接的結(jié)果基本一致。
[Abstract]:Both c-Met and ALK protein belong to receptor tyrosine kinase. The abnormal activation of the c-Met or ALK signaling pathway at 1: HGF / Met is responsible for many kinds of malignant tumors (such as gastric cancer, lung cancer, liver cancer, ovarian cancer, breast cancer, neuroblastoma, cancer of breast, neuroblastoma). Anaplastic cell lymphoma, et al.) the occurrence, development and secondary metastasis of important causes. Therefore, anticancer drugs targeting c-Met and ALK have been the focus of research in recent years. Crizotinib is a new type of ATP competitive small molecule ALK and c-Met double target inhibitor and has been approved by FDA for the treatment of ALK locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Therefore, based on the structure of Crizoltini, two new series of compounds were designed and synthesized and their inhibitory activities against specific human tumor cell lines were evaluated. The two series of compounds, starting from 2-aminopyrazine and 3-tri-6-dichloropyridazine, were halogenated, respectively, and reacted with Williamson to form ether. The Sonogashira reaction and the high selectivity Huisgen-Click reaction took place under the catalysis of palladium and cuprous iodide. Finally, the target product was obtained by removing the Boc protection group under the action of trifluoroacetic acid. Then the antitumor activity of the target compound was studied in vitro to evaluate its inhibitory activity on human neuroblastoma SH-SY5Y) and gastric cancer cell line SNU-5). In addition, the binding patterns of the synthesized compounds to target proteins ALK and c-Met were investigated by Discovery Studio 4.0 software. The results of anti-tumor proliferation showed that the inhibitory activity of pyrazines on two tumor cell lines was higher than that on pyridazines from 2-10 years. The inhibitory activity of pyrazines on SH-SY5Y was the best (IC50467 渭 mol L -1), similar to that of crizoltini (0.341 渭 mol L -1). The inhibitory activity of compound 2-10e to SNU-5 was the best, and the antitumor activity of compound 2-10e to SH-SY5Y was not ideal. But it showed strong inhibitory activity on SNU-5 cell line. The inhibitory activity of 3-9 a on the two cell lines was the highest. At the same time, the structure-activity relationship of the two series of compounds was analyzed.) the activity of pyrazines was better than that of straight chain alkanes when the lower edge of pyrazines was cycloalkanes, and the order of activity of cycloalkyl substituents was quaternary ring. The inhibitory activity of SNU-5 cell line was also better than that of linear alkane when the lower edge substituent configuration of 1o 2H 3- triazole was R than that of S H 2) pyridazines. The inhibitory activity of SH-SY5Y cell line was found to be the best when the substituent group on the 1 titrazole was a quaternary ring, followed by a six-member ring and a quaternary ring. The inhibitory activity analysis of SNU-5 cell line showed that the sequence of cycloalkane substituent activity was six-member ring quaternary ring, and the substitution group was better than S configuration when the substituent was R configuration. Finally, Discovery Studio 4.0 software was used to simulate the docking of the synthesized compounds with the target protein ALK and c-Me active sites, and the results of the docking were scored by scoring software. The results showed that the results of anti-tumor activity were consistent with those of molecular docking.
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

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本文編號：1879689