本文選題：納米混懸劑 + 棕櫚酸帕潘立酮�。� 參考：《中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院》2016年碩士論文

【摘要】：難溶性藥物可通過減小藥物粒徑來提高藥物的溶解度和溶出速度,從而提高藥物的生物利用度。帕潘立酮(paliperidone,PA)具有藥理活性,屬于難溶性藥物,臨床上主要用于治療精神分裂癥,其與棕櫚酸進(jìn)行酯化反應(yīng)后生成屬于前藥范疇的棕櫚酸帕潘立酮(paliperidone palmitate,PP)。PP水溶性極低且藥物顆粒較大,因此本文分別采用了介質(zhì)研磨法和微射流高壓均質(zhì)法兩種制備方法制備了用于肌肉注射給藥的棕櫚酸帕潘立酮納米混懸液(paliperidone palmitate nanosuspension,PP NSP),通過比較確定了制備該制劑的較優(yōu)處方和方法。并對制備的PP NSP進(jìn)行了質(zhì)量評價(jià)和動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評價(jià)。首先建立了高效液相色譜方法(HPLC)用于PP體外含量測定和有關(guān)物質(zhì)分析,并進(jìn)行了相關(guān)方法學(xué)研究,結(jié)果表明該法專屬性好、靈敏度高、操作簡便,能夠準(zhǔn)確測定PP的含量,為后續(xù)質(zhì)量評價(jià)奠定基礎(chǔ)。采用介質(zhì)研磨法制備PP NSP,根據(jù)目標(biāo)粒徑范圍D50在500~800nm,選擇直徑為0.8mm的氧化鋯珠作為研磨介質(zhì),且填裝量為研磨腔體的85%(v/v),通過篩選吐溫 20用量,研磨軸轉(zhuǎn)速和研磨時(shí)間,確定使用處方量為12mg/mL的吐溫 20,在4000rpm條件下研磨20min后D50=730±10nm。但是研磨過程中由于新生顆粒間范德華力的增大導(dǎo)致體系粘度逐漸上升,最終制備的PP NSP采用Malvern 2000激光粒度儀直接測定粒徑D50可達(dá)到2~3μm,但用50%功率超聲30s后,粒徑又降低到目標(biāo)范圍內(nèi),說明采用該法制備的PP NSP熱力學(xué)穩(wěn)定性較差,顆粒間易發(fā)生團(tuán)聚。采用微射流高壓均質(zhì)法制備PP NSP,通過篩選吐溫 20用量、均質(zhì)壓力和循環(huán)次數(shù),確定吐溫 20使用量為24mg/mL,在30000psi壓力下均質(zhì)20次,即可得到D50=538±6nm的PP NSP,且體系粘度并未增加,無需超聲即可準(zhǔn)確測定粒徑,為了進(jìn)一步提高制劑的物理穩(wěn)定劑,分別對不同種類及濃度的高分子助懸劑進(jìn)行了篩選,最終確定處方濃度為30mg/mL的聚乙二醇4000(PEG4000)作為物理穩(wěn)定劑,不但能提高制劑的穩(wěn)定性,對粒徑和體外釋放度影響也較小。對采用微射流高壓均質(zhì)法制備的PP NSP進(jìn)行了相關(guān)的質(zhì)量評價(jià),所制備的PP NSP為乳白色懸濁液,久置會分層,底部有白色沉淀,輕搖即可重新分散均勻,pH為7.26±0.02,在6.5~7.5范圍內(nèi),可滿足肌肉注射制劑要求。以含0.5%吐溫 20的0.001mol/L鹽酸溶液作為釋放介質(zhì),采用漿法,進(jìn)行體外釋放度考察,結(jié)果顯示1.5min突釋量為18.73±1.47%(低于限度20%),20min的釋放度達(dá)到61.44±0.38%(也在規(guī)定范圍48%~75%內(nèi)),45min釋放度達(dá)到84.48±1.15%大于80%說明藥物可以完全釋放。對釋放曲線進(jìn)行數(shù)學(xué)模型擬合,得到制備的PP NSP符合Ritger Peppas方程。初步穩(wěn)定性考察:分別于25℃,40℃,60℃和光照條件下放置30天,分別于0天,5天,10天,30天取樣,分析粒徑、含量和有關(guān)物質(zhì)并觀察制劑外觀色澤。結(jié)果顯示25℃和光照對制劑各項(xiàng)指標(biāo)影響較小,而60℃高溫放置5天粒徑顯著增大,放置30天,有關(guān)物質(zhì)增多至0.464%,含量降低~10%,制劑顏色也由乳白色變?yōu)闇\黃色,且底部沉淀需劇烈晃動(dòng)才可分散。由于PP進(jìn)入體內(nèi)后通過水解生成PA發(fā)揮藥效,因此建立測定大鼠血漿中PA的液質(zhì)聯(lián)用(LC MS/MS)測定方法,并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。以SD大鼠為動(dòng)物模型,通過大鼠后腿外側(cè)肌肉給藥,結(jié)果表明,該劑型(PP NA)具有緩釋作用,在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間(MRT)為3.874±0.352天,AUC(0→∞)相對市售制劑達(dá)到97.095±8.887%。當(dāng)混懸液(PP NB)顆粒增大,由于藥物溶出變緩,導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間相較PP NA延長0.5天,但AUC(0→∞)相對市售制劑僅84.063±14.052%。
[Abstract]:Paliperidone ( PA ) has pharmacological activity , belongs to insoluble drug , is mainly used for treating schizophrenia , and is mainly used for treating schizophrenia after esterification reaction with palmitic acid . 鎬ф瀬浣庝笖鑽墿棰楃矑杈冨ぇ,鍥犳鏈枃鍒嗗埆閲囩敤浜嗕粙璐ㄧ爺紓ㄦ硶鍜屽井灝勬祦楂樺帇鍧囪川娉曚袱縐嶅埗澶囨柟娉曞埗澶囦簡鐢ㄤ簬鑲岃倝娉ㄥ皠緇欒嵂鐨勬姒堥吀甯曟綐绔嬮叜綰崇背娣鋒偓娑，

本文編號：1872901