本文選題：磷酸特地唑胺 + 咔噠唑胺��； 參考：《上海醫(yī)藥工業(yè)研究院》2017年碩士論文

【摘要】：磷酸特地唑胺是一種VA唑烷酮類抗生素,主要用于治療由革蘭氏陽性菌引起的急性細菌性皮膚及皮膚組織結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI),于2014年7月獲得FDA批準上市。咔噠唑胺是一種VA唑烷酮與喹諾酮嵌合型抗生素,主要用于治療艱難梭菌感染相關(guān)性腹瀉(CDAD),目前仍處于臨床Ⅲ期,FDA已授予該藥合格傳染病產(chǎn)品認定和快速通道地位。本文主要進行磷酸特地唑胺和咔噠唑胺的合成研究和工藝優(yōu)化,主要內(nèi)容如下:一、磷酸特地唑胺的合成新路線研究以(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羥甲基VA唑烷-2-酮(5)和2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-硼酸(7)為原料,經(jīng)Suzuki偶聯(lián)得(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羥甲基VA唑烷-2-酮(8),8再經(jīng)磷酸化、成鹽和酸化得磷酸特地唑胺1。主要研究成果如下:1)在關(guān)鍵中間體8合成中,按原研合成路線,經(jīng)優(yōu)化工藝條件,收率由62.9%提高至70.4%;以新路線制備8,通過對催化劑、縛酸劑和溶劑的探究,優(yōu)化后工藝操作簡便,反應(yīng)溫和,質(zhì)量可控,易于工業(yè)化生產(chǎn),所得產(chǎn)品收率高達94.5%,HPLC純度為99.49%,具有明顯優(yōu)勢,為選擇新路線作為特地唑胺的合成工藝路線提供了依據(jù)。2)終產(chǎn)品的精制中,以碳酸氫鈉代替氫氧化鈉成鹽,經(jīng)熱丙酮溶液析晶,再酸化后可得純品,HPLC純度大于99.7%,單雜小于1‰,符合藥物申報要求。3)用L-半胱氨酸和硅膠對產(chǎn)品中鈀含量進行控制,操作簡便,成本較低,最終控制產(chǎn)品鈀含量小于5ppm。4)開發(fā)了堿性磷酸酯酶對特地唑胺終產(chǎn)品進行柱前衍生化的分析方法,解決了產(chǎn)品手性異構(gòu)體不能通過手性HPLC控制的難題。5)定向設(shè)計合成8個磷酸特地唑胺有關(guān)物質(zhì),為分析方法的建立、質(zhì)量的控制和藥物的申報奠定了基礎(chǔ)。經(jīng)優(yōu)化后的合成工藝原料易得,成本較低,操作簡便,收率和純度高,易于工業(yè)化生產(chǎn)。二、咔噠唑胺的合成工藝研究以1,2-二氟-4-硝基苯(50)為原料,依次經(jīng)芳香親核取代、硝基還原、環(huán)合、脫芐、與1-VA-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸芐酯(57)親核開環(huán)、脫保護、再與7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸硼二乙酸鹽復(fù)合物(61)經(jīng)取代反應(yīng),酸解制得咔噠唑胺(100)。經(jīng)優(yōu)化后的工藝,總收率由29.9%提高至42.6%,操作簡便,反應(yīng)時間縮短、原料轉(zhuǎn)化率高,易于工業(yè)化生產(chǎn)。具體成果如下:1)52制備中,用無水三氯化鐵和水合肼代替鉑炭催化劑,減少成本,促進原料的轉(zhuǎn)化,反應(yīng)時間由48h縮短至3h。2)54制備中,用二(三甲基硅基)胺基鋰代替正丁基鋰,革除了低溫反應(yīng),并在后處理過程中加入甲醇鈉的甲醇溶液,減少雜質(zhì)的生成,提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。3)57制備中,用叔丁醇鉀代替氫化鈉進行Corey-Chaykovsky反應(yīng)。4)59制備中,加入碳酸鈉促進反應(yīng)進行,縮短反應(yīng)時間,解決了原料基本不反應(yīng)的問題。通過對磷酸特地唑胺和咔噠唑胺的合成工藝優(yōu)化,為兩個品種的工業(yè)化生產(chǎn)和藥物申報奠定了扎實的基礎(chǔ)。
[Abstract]:Terazolidomide phosphate is a VA azolidone antibiotic which is mainly used to treat acute bacterial skin and skin tissue structure infection caused by Gram-positive bacteria. It was approved by FDA in July 2014. Carbazolidomide is a chimeric antibiotic of VA azolone and quinolone, which is mainly used in the treatment of Clostridium difficult infection associated diarrhea. At present, it is still in the clinical stage 鈪，

本文編號：1834877