本文選題：CYP3A + MDR1　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景和目的他克莫司(tacrolimus,FK506)由于療效確切、副作用少,目前正逐漸成為臨床首選的的免疫抑制劑。我們課題組在國(guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)五酯膠囊(WZC)能顯著性提高他克莫司血藥濃度。大量的研究均證實(shí)CYP3A5*3基因型與他克莫司血藥濃度強(qiáng)烈相關(guān)。對(duì)于CYP3A4*18B、MDR1、PXR的基因多態(tài)性對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)的影響,目前研究意見(jiàn)并不一致。有很多體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了 WZC是通過(guò)抑制CYP3A和P-gp來(lái)提高他克莫司C0。然而WZC與他克莫司的相互作用是否與CYP3A、MDR1、PXR等基因多態(tài)性相關(guān),目前尚未見(jiàn)深入報(bào)道。本論文在腎移植患者中回顧性研究CYP3A、MDR1和PXR基因多態(tài)性與WZC對(duì)他克莫司增效作用的相關(guān)性。研究方法連續(xù)服用五酯膠囊36個(gè)月的患者74人為WZC(+)組,未服用五酯膠囊的患者 96 人為 WZC(—)組。對(duì)于 CYP3A4*18B、CYP3A5*3、MDR1 1236CT、MDR12677GT/A、MDR1 3435CT基因型,使用的檢測(cè)方法為聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)法;通過(guò)直接測(cè)序法測(cè)定PXR 7635AG(rs6785049)和PXR24381AC(rs1523127)基因多態(tài)性;通過(guò) ASPCR(Allelic Special-Touch Down PCR,特異性等位基因聚合酶鏈反應(yīng))方法測(cè)定PXR 6堿基缺失(rs3842689)基因型。他克莫司C0的檢測(cè)方法使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)(Chemiluminescence Microparticle Immunno Assay,CMIA)。采用SPSS 20.0軟件分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。通過(guò)Kolmogorov-Smirnov方法來(lái)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。以x±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料;采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較。以中位數(shù)(P25,P75)表示非正態(tài)分布的計(jì)量資料;采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行兩組之間的比較。以率表示計(jì)數(shù)資料;采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切性檢驗(yàn)進(jìn)行兩組之間的比較。采用協(xié)方差分析考察組間他克莫司C0/D的差異,以用藥0個(gè)月時(shí)他克莫司C0/D和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)作為協(xié)變量。分析各因素與他克莫司C0/D的相關(guān)性采用Spearman' s correlation方法。結(jié)果協(xié)方差分析時(shí),研究期間WZC(+)組他克莫司C0/D顯著高于WZC(—)組(P0.001)。對(duì)于CYP3A5*3基因型,用藥1個(gè)月時(shí),WZC(+)組GG基因型患者他克莫司C0/D值顯著高于WZC(—)組同基因型患者(P=0.022),用藥3個(gè)月～3年時(shí)無(wú)明顯差異(P0.05);用藥1個(gè)月～3年時(shí),WZC(+)組患者GA/AA基因型他克莫司C0/D值顯著高于WZC(—)組同基因型患者(P0.001)。對(duì)于PXR 7635GA基因型,在WZC(+)組中,用藥3個(gè)月～2年時(shí),GG型患者他克莫司C0/D均顯著高于GA/AA型(P0.05);單獨(dú)使用他克莫司時(shí),PXR7635 GA基因多態(tài)性對(duì)他克莫司C0/D無(wú)明顯影響。用藥1個(gè)月～3年,CYP3A4*18B、MDR1 1236CT、MDR1 2677GT/A、MDR1 3435CT、PXR 6 堿基缺失、PXR 24381AC不同基因型患者他克莫司C0/D無(wú)顯著性差異。采用Sperman's correlation分別分析各因素與他克莫司血藥濃度/劑量(C0/D)值間的相關(guān)性,在 WZC(-)組中,性別、CYP3A4*18B、CYP3A5*3、MDR12677GT/A、ALT、RBC、Hb與他克莫司C0/D相關(guān);在WZC(+)組中,與他克莫司C0/D相關(guān)的因素只有PXR7635GA。結(jié)論1、WZC能顯著性提高CYP3A5*3GA/AA型患者他克莫司C0/D,而對(duì)CYP3A5*3GG型患者沒(méi)有顯著影響。2、合并使用WZC時(shí),PXR 7635 GA突變與他克莫司C0/D降低有關(guān);3、合并使用 WZC 時(shí),CYP3A4*18B、MDR1 1236CT、MDR1 2677GT/A、MDR13435CT、PXR6堿基缺失、PXR24381AC基因多態(tài)性與他克莫司C0/D無(wú)相關(guān)性。
[Abstract]:The study of CYP3A , MDR1 and PXR gene polymorphisms and the correlation between the polymorphism of CYP3A , MDR1 and PXR in patients with renal transplantation showed that the polymorphism of CYP3A , MDR1 and PXR was associated with the increase in the concentration of CYP3A , MDR1 and PXR . Statistical data was analyzed by SPSS 20.0 software . The positive state test was carried out by the Kolmoo - Smirnov method . The comparison between the two groups was performed by using the Mann - Whitney U test . The difference between the two groups was analyzed by using the Mann - Whitney U test . The covariance was used to analyze the difference between the two groups . The covariance was used to analyze the difference between the two groups . In WZC ( + ) group , there was no significant difference between patients with GG genotype in WZC ( + ) group than that in WZC ( - ) group ( P = 0 . 022 ) . The PXR 7635 GA mutation was related to the reduction of co / D in Kamox C0 / D ; 3 . When WZC was used , CYP3A4 * 18B , MDR1 1236CT , MDR1 2677GT / A , MDR13435 CT , PXR6 base deletion , PXR24381AC gene polymorphism were not related to the comostat C0 / D .

【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R969

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1805078