本文選題：椎管內(nèi)持續(xù)給藥 + 藥代動(dòng)力學(xué)�。� 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：細(xì)菌性腦膜炎亦稱為化膿性腦膜炎,是各種化膿細(xì)菌感染引起的腦膜及腦實(shí)質(zhì)炎癥,雖然診治上有了很大的進(jìn)展,但死亡率與病死率仍居高不下。顱腦外傷、開顱手術(shù)使顱腦開放細(xì)菌易于入侵；抗菌藥物廣泛使用使致病菌耐藥性增加；抗腫瘤藥物、糖皮質(zhì)激素等藥物的使用使機(jī)體免疫下降。上述因素均可導(dǎo)致顱內(nèi)感染發(fā)生率增加。中樞神經(jīng)系統(tǒng)位于顱骨與椎體的包圍之中,與血液系統(tǒng)之間存在血腦屏障(Blood Brain Barrier BBB),大多數(shù)經(jīng)靜脈注射的抗生素?zé)o法在腦脊液(Cerebro-Spinal Fluid, CSF)內(nèi)形成有效的殺菌濃度,盡管腦膜炎癥可增加血腦屏障的通透性,但對(duì)提高CSF中的藥物濃度作用有限。靜脈給藥時(shí)增加藥物劑量可提高CSF中藥物濃度,但也增加了藥物全身副作用的發(fā)生率。靜脈使用萬古霉素的主要副作用有紅人綜合征、腎毒性等。 萬古霉素是臨床治療化膿性腦膜炎的一線藥物,屬于糖肽類抗生素,對(duì)革蘭陽性菌具有強(qiáng)烈的殺滅作用,臨床上常用于治療耐甲氧西林葡萄球菌(methicilin resistant staphylococcus, MRSA)所致各種嚴(yán)重感染。萬古霉素為時(shí)間依賴性抗生素,殺菌作用與其作用時(shí)間相關(guān),提高TMIC的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)控制感染極為重要,研究表明高劑量萬古霉素有利于MRSA的持續(xù)清除,也有助于防止細(xì)菌對(duì)萬古霉素的耐藥。萬古霉素血腦屏障透過率較低,正常時(shí)CSF中藥物濃度僅為血藥濃度18%；在腦膜發(fā)生炎癥時(shí),CSF中的藥物濃度也只有血藥濃度的28.6%-48%。 為了提高藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度,臨床可采用經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射抗生素�？股厍蕛�(nèi)注射治療顱內(nèi)感染已治愈大量病例,取得了良好療效,但仍有部分病例療效不滿意或出現(xiàn)不良反應(yīng),在學(xué)術(shù)界仍有爭議。鞘內(nèi)給藥優(yōu)點(diǎn)在于可配合腰穿同時(shí)進(jìn)行,由于藥物不經(jīng)血腦屏障直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔,可以有效提高CSF中藥物濃度,又避免了大劑量靜脈用藥帶來的副反應(yīng)。國內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)對(duì)比研究了靜脈給藥和靜脈給藥聯(lián)合鞘內(nèi)給藥治療化膿性腦膜炎的療效、不良反應(yīng)的發(fā)生率、住院時(shí)間、治療費(fèi)用等方面的優(yōu)劣,發(fā)現(xiàn)靜脈給藥聯(lián)合鞘內(nèi)給藥方式治療效果優(yōu)于單純靜脈給藥,向進(jìn)等人采用鞘內(nèi)注射萬古霉素,劑量從20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg和140mg劑量每日遞增,共治療了31位患者,結(jié)果全部達(dá)到了治愈標(biāo)準(zhǔn)。但多數(shù)患者需要反復(fù)多次腰椎穿刺給藥才能取得一定效果,多次穿刺給患者帶來痛苦,而且有發(fā)生硬膜外血腫、刺激馬尾神經(jīng)根、造成二次感染等并發(fā)癥。 腰大池置管技術(shù)日臻成熟,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)感染持續(xù)引流,并取得了良好效果。我們課題組在國內(nèi)外首創(chuàng)了椎管內(nèi)持續(xù)給藥并已初步應(yīng)用于臨床。我們?yōu)?名靜脈使用頭孢他啶無效且不耐受鞘內(nèi)注射的化膿性腦膜炎患者行腰大池置管后椎管內(nèi)持續(xù)注射頭孢他啶(0.2g/24h),3天后患者癥狀明顯改善,最終達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)。我們還采用兩性霉素B椎管內(nèi)持續(xù)給藥治愈了1位難治性新型隱球菌性腦膜炎患者。我們認(rèn)為椎管內(nèi)持續(xù)給藥具有以下優(yōu)點(diǎn)：①減少經(jīng)靜脈用藥量,降低副作用發(fā)生率；②藥物直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔,可有效提高CSF中的藥物濃度；③椎管內(nèi)持續(xù)給藥可使CSF中的藥物濃度更為穩(wěn)定,避免出現(xiàn)過高的峰值濃度,減輕藥物的神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用；④椎管內(nèi)持續(xù)給藥可減少反復(fù)腰穿導(dǎo)致的硬膜外血腫、腦脊液漏、神經(jīng)根損害等并發(fā)癥。 我們已經(jīng)對(duì)兩性霉素B椎管內(nèi)持續(xù)給藥進(jìn)行了人體和動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。但萬古霉素椎管內(nèi)持續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征、安全性和有效性尚不明確。為了探討萬古霉素椎管內(nèi)持續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征、安全性和有效性,我們建立了新西蘭兔腰大池置管給藥和小腦延髓池置管CSF取樣動(dòng)物模型,對(duì)照研究萬古霉素鞘內(nèi)注射給藥和椎管內(nèi)持續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),為臨床萬古霉素椎管內(nèi)持續(xù)給藥進(jìn)行前期研究。 第一部分小腦延髓池置管動(dòng)物模型的構(gòu)建 目的 研究一種操作簡單、手術(shù)成功率高、可長期重復(fù)留取清醒狀態(tài)下新西蘭兔CSF的小腦延髓池置管技術(shù),以便有效地采集CSF進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。 方法 1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組：新西蘭兔16只,隨機(jī)分為A、B兩組(8只/組),A組動(dòng)物經(jīng)枕骨下緣開取骨窗,將特制的“L”形PE管經(jīng)骨窗置入小腦延髓池；B組動(dòng)物于枕骨隆突前開取骨窗,將PE管經(jīng)枕骨與硬腦膜潛在間隙置入小腦延髓池。 2.CSF留取及細(xì)胞計(jì)數(shù)：兩組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物置管后用250ul微量進(jìn)樣器經(jīng)留置管抽取CSF,可成功抽取CSF者記為置管成功,無法抽取CSF者記為置管失敗。置管成功者分別于術(shù)后0h、12h、24h、48h抽取CSF光鏡下腦脊液細(xì)胞總數(shù)計(jì)數(shù)。 3.改良Tarlov's評(píng)分：分別于術(shù)后6h、12h、24h、48h采用改良的Tarlov's單盲法對(duì)造模動(dòng)物進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分。 4.病理學(xué)觀察：造模成功的動(dòng)物術(shù)后第14天灌注固定,留取小腦、腦橋、延髓標(biāo)本進(jìn)行大體觀察留置管位置,行石蠟切片、HE染色觀察置管對(duì)周圍神經(jīng)組織的損害情況。 5.統(tǒng)計(jì)分析：計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ檢驗(yàn)。 結(jié)果 1.手術(shù)耗時(shí)及成功率：A組手術(shù)時(shí)間為44.88±3.48min,置管成功率為100%;B組手術(shù)時(shí)間為43.60±3.51min (與A組比較,p0.05),3只術(shù)中死亡,置管成功率為62.5%(與A組比較,p0.05)。兩組手術(shù)成功動(dòng)物留置管均保持14天通暢。 2.CSF細(xì)胞數(shù)：A組腦脊液中細(xì)胞數(shù)目隨時(shí)間變化逐漸減少,術(shù)后第48h基本位于正常水平；B組細(xì)胞數(shù)隨時(shí)間無明顯變化。 3.改良Tarlov's評(píng)分：A組1只動(dòng)物術(shù)后6小時(shí)出現(xiàn)左側(cè)肢體行走時(shí)稍拖曳,24小時(shí)后恢復(fù)正常；B組手術(shù)成功5只,2只評(píng)分滿分,3只不同程度的偏癱或后肢肢體癱瘓A、B兩組不同時(shí)刻運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分,術(shù)后第6h、12h、24h有顯著性差異,術(shù)后第48h評(píng)分無差異。 4.病理學(xué)觀察：A組中有2只動(dòng)物的小腦下部可見置管所致的少量組織缺損,缺損處見膠質(zhì)細(xì)胞增生,延髓形態(tài)學(xué)正常；B組中有6只動(dòng)物置管從小腦中部突破硬腦膜及蛛網(wǎng)膜,穿過小腦中部從腦橋旁進(jìn)入腦干腹側(cè),置管穿行處神經(jīng)組織缺失,局部膠質(zhì)細(xì)胞增生,纖維斷裂,2只小腦、延髓形態(tài)結(jié)構(gòu)清晰無病理改變。結(jié)論 經(jīng)枕骨下緣開骨窗置入“L”形PE管留取CSF的方法操作簡單、成功率高、對(duì)動(dòng)物損傷小、能在清醒動(dòng)物中長時(shí)間重復(fù)留取CSF,特別適用于CSF藥代動(dòng)力學(xué)研究。 第二部分腰大池置管動(dòng)物模型的構(gòu)建 目的 研究一種操作簡單、手術(shù)成功率高、組織損傷小的新西蘭兔腰大池置管方法,用于進(jìn)行椎管內(nèi)持續(xù)給藥。 方法 1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組：新西蘭兔16只,隨機(jī)分為A(經(jīng)第3薦椎入路組)、B(經(jīng)腰7/薦1入路組)2組,每組8只。 2.手術(shù)方法：A組動(dòng)物采用剪除第3薦椎棘突并于棘突根部開取骨窗,“L”形引導(dǎo)針頭穿刺骨窗處脊膜引導(dǎo)PE管進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔；B組動(dòng)物切開腰7/薦1椎間隙一側(cè)的骶棘肌,利用穿刺針穿刺黃韌帶并引導(dǎo)PE管進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。 3.Tarlov's評(píng)分：分別于術(shù)后6h、24h、48h采用改良的Tarlov's評(píng)分方法對(duì)動(dòng)物運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。 4.病理學(xué)觀察：各組動(dòng)物于術(shù)后第14天灌注固定,剝離脊髓觀察PE管位置,石蠟切片、HE染色觀察。 5.統(tǒng)計(jì)分析：運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分采用t檢驗(yàn)。結(jié)果 1.手術(shù)耗時(shí)及成功率：A組手術(shù)時(shí)間為39±5min,手術(shù)成功率為100%；B組手術(shù)時(shí)間為30+3min(p0.05),手術(shù)成功率為100%。 2.Tarlov's評(píng)分：A組術(shù)后1只6h動(dòng)物左下肢運(yùn)動(dòng)欠靈活,第24h恢復(fù)正常；B組有3只兔術(shù)后6h出現(xiàn)一側(cè)下肢運(yùn)動(dòng)欠靈活,48h后恢復(fù)正常。兩組運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分,第6h、24h、48小時(shí)評(píng)分無顯著差異。 3.病理學(xué)觀察：A組中有2只留置管末端位于脊髓背側(cè),6只留置管末端位于偏于一側(cè),HE染色可見留置管周圍脊髓輕度受壓,局部蛛網(wǎng)膜增生。B組中所有留置管均位于脊髓腹側(cè),3只末端位于蛛網(wǎng)膜下腔,5只位于脊髓內(nèi)。HE染色：脊髓內(nèi)置管周圍可見留膠質(zhì)細(xì)胞增生、機(jī)化、神經(jīng)元稀疏,留置管附近脊髓受壓變形較嚴(yán)重。結(jié)論 經(jīng)第3薦椎入路蛛網(wǎng)膜下腔置管方法置管成功率高、操作簡單、留置管位于脊髓背側(cè)蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi),對(duì)脊髓僅有輕度壓迫,不影響動(dòng)物運(yùn)動(dòng)功能,是一種良好的蛛網(wǎng)膜下腔置管動(dòng)物模型。 第三部分萬古霉素椎管內(nèi)持續(xù)給藥和鞘內(nèi)注射的藥代動(dòng)力學(xué) 研究 目的 探討萬古霉素椎管內(nèi)持續(xù)給藥及鞘內(nèi)注射給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),對(duì)萬古霉素椎管內(nèi)持續(xù)給藥進(jìn)行初步安全性評(píng)價(jià)。 方法 1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組：新西蘭兔36只,分為持續(xù)給藥組(A)與鞘內(nèi)注射組(B)。每組分為低、中、高三個(gè)劑量亞組,分別編號(hào)為A1、A2、A3,及B1、B2、B3組,每個(gè)亞組各6只。 2.手術(shù)方法：動(dòng)物均進(jìn)行經(jīng)第3薦椎入路腰大池置管進(jìn)行萬古霉素椎管內(nèi)持續(xù)給藥,同時(shí)進(jìn)行經(jīng)枕骨下緣小腦延髓池置管留取CSF。 3.給藥及留取CSF方法：A組低、中、高劑量組經(jīng)腰大池留置管72h內(nèi)分別持續(xù)泵入萬古霉素3mg/1500ul、15mg/1500ul、30mg/1500ul; B組低、中、高劑量組15min內(nèi)經(jīng)腰大池留置管分別泵入萬古霉素0.5mg/125ul、lmg/125、5mg/125ul。以給藥開始計(jì)時(shí),A組于0h、4h、6h、8h、12h、18h、24h、32h、40h、48h、56h、64h、72h經(jīng)小腦延髓池置管每次留取50u1CSF,B組在第Oh、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、18h、24h、32h、40h、48h、56h、64h、72h經(jīng)小腦延髓池置管每次留取50u1CSF。 4.改良Tarlov's評(píng)分：采用改良的Tarlov's單盲法對(duì)造模動(dòng)物進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分,初步評(píng)價(jià)兩種給藥方式的安全性。 5.萬古霉素濃度檢測：運(yùn)用高效液相色譜測定兔CSF中萬古霉素的含量,高效液相色譜條件為GL Inertsil ODS-3系列C18柱(4.6x250mm5um)；流動(dòng)相組成為甲醇—0.05mol/L pH=3.2磷酸二氫鉀緩沖液(21：79),流速為lml/min,檢測波長236nm,柱溫35℃。進(jìn)樣量l0u1。 6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用t檢驗(yàn)對(duì)比分析持續(xù)給藥組及鞘內(nèi)注射組各亞組藥物曲線下面積、改良Tarlov's評(píng)分。結(jié)果 1.萬古霉素CSF濃度與峰面積在0.309mg/L-316mg/L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。其回歸方程為：Y=0.0001111211263074X+0.1870697973544,n=5,r=0.9993。低、中、高濃度的絕對(duì)回收率分別為72.3%、93.6%、85.7%,相對(duì)回收率分別為98.5%、99.3%、101.2%,日內(nèi)精密度分別為4.5%、4.3%、4.9%,日間精密度分別為6.8%、5.7%、5.1%；24小時(shí)內(nèi)短期穩(wěn)定性良好；保存于-80℃時(shí)長期穩(wěn)定性在6月內(nèi)良好,第12月降解約30%；凍融穩(wěn)定性良好。 2.A組低、中、高劑量組萬古霉素在新西蘭兔CSF的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC～∞)分別為464.021、2097.143、4922.024,B組低、中、高劑量組萬古霉素在新西蘭兔CSF的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC～∞)分別為55.238、517.755、3537.366。持續(xù)給藥組藥物濃度曲線平穩(wěn)處于較高水平。 3.改良Tarlov's評(píng)分：注射藥物過程中,藥物對(duì)神經(jīng)組織具有刺激作用,引起動(dòng)物不同程度的躁動(dòng)和后肢肌肉抽動(dòng),與藥物濃度相關(guān),注射濃度越高,動(dòng)物反應(yīng)越明顯。持續(xù)給藥各組及鞘內(nèi)注射低、中劑量組未出現(xiàn)或出現(xiàn)輕微可逆肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙,B3組給藥后第6h、12h、24h運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分與其他組同時(shí)刻比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 1.所用高效液相色譜方法測定兔CSF中萬古霉素方法簡單、方便、快速,專一性好。 2.持續(xù)給藥較鞘內(nèi)注射在CSF中的藥物濃度更平穩(wěn),TMIC時(shí)間更長,安全性更高。 3.經(jīng)鞘內(nèi)注射的藥物可在脊髓局部吸收,CSF循環(huán)對(duì)經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射藥物的分布作用小于藥物自身擴(kuò)散,為保證靠近頭端CSF中藥物濃度,蛛網(wǎng)膜下腔給藥應(yīng)確保足夠的藥物劑量。 4.蛛網(wǎng)膜下腔注射萬古霉素,副作用主要為神經(jīng)根刺激作用以及雙下肢癱瘓,與給藥劑量與給藥濃度相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R969.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1770905