發(fā)布時間：2018-04-12 19:41

  本文選題：IDO1 + 虛擬篩選�。� 參考：《青島大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：吲哚胺2,3雙加氧酶1(Indolemine 2,3-dioxygenase,IDO1)是包含亞鐵血紅素的細胞內(nèi)單體酶,位于兩個結(jié)構(gòu)域域中的亞鐵血紅素負責(zé)催化L-色氨酸通過犬尿氨酸降解途徑的初始和速率限制步驟。這個反應(yīng)通過色氨酸吲哚環(huán)的氧化反應(yīng)發(fā)生,分別由IDO1、IDO2和TDO在哺乳類動物中單獨催化。該催化反應(yīng)導(dǎo)致一系列生物活性物的代謝產(chǎn)物,包含神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、喹啉酸、褪黑素、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、犬尿酸及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的最終產(chǎn)物。T細胞對于色氨酸的降解和色氨酸代謝物的積累非常敏感,而IDO1通過分解代謝色氨酸,進而抑制T細胞的增殖和分化。事實上,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IDO1在很多人類癌細胞中可以直接發(fā)揮防止T細胞攻擊的作用而在細胞中過度表達,例如乳腺癌,前列腺癌,肺癌和直腸癌。此外,發(fā)現(xiàn)IDO1在抗原呈遞細胞中表達,在腫瘤引流淋巴結(jié)中發(fā)揮著對于腫瘤相關(guān)抗原加強外圍容忍的作用。通過這些機制,IDO1促進惡性腫瘤細胞表達腫瘤相關(guān)抗原的入侵、生存、生長和轉(zhuǎn)移,避免它們被免疫系統(tǒng)識別和攻擊。因此,IDO1抑制對于免疫療法是一個潛在的治療目標(biāo)。在該研究中,我們采用基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和基于分子對接的虛擬篩選策略發(fā)現(xiàn)了DC-I028,活性測試表明其具有中等的活性(IC_(50)=21.61μM)。通過基于相似性和SMARTS搜索,我們購買了所有的DC-I028的衍生物,并測試了對Hela細胞的抑制活性以探究其構(gòu)效關(guān)系。基于DC-I028的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系和預(yù)測的結(jié)合模式,我們得出DC-I028是一種新穎骨架的IDO1小分子抑制劑。
[Abstract]:Indoleamine 2n 3 dioxygenase 1(Indolemine 2n 3 dioxygenase IDO1) is an intracellular monomeric enzyme containing hemin, which is located in two domain domains, responsible for the initial and rate limiting steps of catalyzing the degradation of L-tryptophan through canine uric acid pathway.This reaction occurs through the oxidation of the tryptophan indole ring, which is catalyzed by IDO _ 1, IDO _ 2 and TDO, respectively, in mammals.The catalytic reaction resulted in a series of metabolites of bioactive substances, including neurotransmitter 5-hydroxytryptamine, quinolinic acid, melatonin N-methyl-Daspartic acid receptor antagonist,The end product of canine uric acid and nicotinamide adenine dinucleotide. T cells are sensitive to tryptophan degradation and tryptophan metabolite accumulation. IDO1 can inhibit the proliferation and differentiation of T cells by catabolizing tryptophan.In fact, it has been found that IDO1 is overexpressed in many human cancer cells, such as breast cancer, prostate cancer, lung cancer and rectal cancer.In addition, it was found that IDO1 was expressed in antigen-presenting cells and played a role in enhancing peripheral tolerance of tumor-associated antigens in tumor draining lymph nodes.Through these mechanisms, IDO1 promotes the invasion, survival, growth and metastasis of malignant tumor cells expressing tumor-associated antigens to prevent them from being recognized and attacked by the immune system.Therefore, IDO 1 inhibition is a potential therapeutic target for immunotherapy.In this study, a virtual screening strategy based on protein structure and molecular docking was used to find DC-I028. The activity test showed that DC-I028 was of moderate activity.Based on similarity and SMARTS search, we purchased all derivatives of DC-I028 and tested their inhibitory activity on Hela cells to explore their structure-activity relationship.Based on the structure-activity relationship of DC-I028 and the predicted binding mode, we conclude that DC-I028 is a novel skeleton IDO1 small molecule inhibitor.
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R91

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