本文選題：抗癌　切入點(diǎn)：PLK1抑制劑　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的疾病，研究人員均十分重視抗癌藥物的研發(fā)。癌癥被認(rèn)為是由個(gè)別細(xì)胞的無(wú)限制增殖導(dǎo)致的，這通常歸咎于細(xì)胞正常分化和程序性死亡功能的異常，細(xì)胞周期和細(xì)胞分裂的調(diào)節(jié)異常會(huì)使癌細(xì)胞異常生長(zhǎng)。通過(guò)體外試驗(yàn)研究，已經(jīng)了解了細(xì)胞是如何生長(zhǎng)和分化的，典型的細(xì)胞周期主要分為四期：G1期，S期，G2期和M期。當(dāng)今抗癌藥物的開(kāi)發(fā)大部分集中于一些對(duì)于癌細(xì)胞至關(guān)重要而又較為獨(dú)特的特殊靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)對(duì)于癌細(xì)胞的發(fā)育，，生長(zhǎng)，增殖都具有十分重要的意義。一些核內(nèi)蛋白激酶嚴(yán)格地控制著細(xì)胞的增殖，這些激酶包括：檢查點(diǎn)激酶(CHK)，細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶(CDK)，它們調(diào)控細(xì)胞周期，極光激酶和polo樣激酶從而影響細(xì)胞的有絲分裂。現(xiàn)有許多以這些激酶作為靶點(diǎn)而設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的新型抗癌藥物。 Polo樣激酶(PLKs)家族是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它共有五個(gè)成員(PLK1-5)。Polo樣激酶各亞型結(jié)構(gòu)相似，并且都有被稱(chēng)為polo box的保守調(diào)節(jié)域。目前，在PLKs中對(duì)PLK1的研究是最多的，PLK1在有絲分裂初始、中心體形成、紡錘體形成和穩(wěn)定以及胞質(zhì)分裂期都發(fā)揮著相當(dāng)重要的作用。同極光激酶一樣，PLK1在有絲分裂的不同時(shí)期存在于不同的區(qū)域，前期存在于中心體，然后轉(zhuǎn)位期位于著絲點(diǎn)并和紡錘體，最后在末期和分裂期位于中間體。對(duì)PLK1進(jìn)行抑制可以阻滯單極紡錘體的形成，影響有絲分裂并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在對(duì)多種腫瘤，包括非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌以及一些胃腸道癌癥的試驗(yàn)中，都檢測(cè)到了PLK1的過(guò)度表達(dá)因此正常增殖細(xì)胞中PLK1的過(guò)度表達(dá)是細(xì)胞癌變的一個(gè)重要原因。PLK1的過(guò)度表達(dá)會(huì)影響正常細(xì)胞周期，最終導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。 (E)-2-[2-甲氧基-5-(2,4,6-三甲氧基苯乙烯磺酰甲基)]苯胺基乙酸鈉(ON01910.Na, Onconova Therapeutics Inc.)是一種新型的抗癌藥物，目前正針對(duì)多種癌癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)。ON01910.Na是一種細(xì)胞周期抑制劑，它可以導(dǎo)致紡錘體異常以及中心體異常從而阻滯有絲分裂。該化合物可以在鈉摩級(jí)水平通過(guò)底物依賴(lài)性和非ATP競(jìng)爭(zhēng)性的方式抑制PLK1，已有數(shù)據(jù)表明它可抑制多種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，且其GI50值均在鈉摩水平�，F(xiàn)在ON01910.Na正在針對(duì)多種實(shí)體瘤和血液癌癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，在I期臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出了抗癌活性。在針對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病的I期臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，ON01910.Na可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，并且可降低白血病細(xì)胞中PLK1活性。該化合物還在進(jìn)行與其他藥物聯(lián)用的I和Ⅱ期臨床試驗(yàn)。ON01910.Na是一個(gè)非常有潛力的小分子抗癌藥物，該藥目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 目的：合成ON01910.Na，并對(duì)合成工藝進(jìn)行優(yōu)化。 方法：以對(duì)甲苯酚為起始原料，經(jīng)過(guò)硝化、甲基化、芐基溴化，得到化合物3-硝基-4-甲氧基芐溴(8)。化合物8與巰基乙酸發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到3-硝基-4-甲氧基芐巰基乙酸(9)，再經(jīng)30%過(guò)氧化氫氧化，得3-硝基-4-甲氧基芐磺酰基乙酸(10)。中間體2,4,6-三甲氧基苯甲醛(4)的合成以間苯三酚(2)為起始原料，先以硫酸二甲酯為甲基化試劑甲基化得到2,4,6-三甲氧基苯(3)，5與三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺發(fā)生維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)得到(4)。中間體4和中間體10在冰醋酸中,經(jīng)縮合脫羧得到關(guān)鍵中間體2-[(E)-2-(3-硝基-4-甲氧基芐磺�；�)乙烯基]-1,3,5-三甲氧基苯(11)�；衔�13的合成可以中間體11為原料，先在丙酮與水的混合溶液中經(jīng)連二亞硫酸鈉還原硝基得2-[(E)-2-(3-氨基-4-甲氧基芐磺酰基)乙烯基]-1,3,5-三甲氧基苯(12)，12再與溴乙酸甲酯反應(yīng)得到(E)-2-[2-甲氧基-5-(2,4,6-三甲氧基苯乙烯磺酰甲基)]苯胺基乙酸甲酯(13)�；衔�13在氫氧化鈉催化作用下，加熱水解成鹽，得到目標(biāo)化合物(E)-2-[2-甲氧基-5-(2,4,6-三甲氧基苯乙烯磺酰甲基)]苯胺基乙酸鈉(1)。通過(guò)熔點(diǎn)、質(zhì)譜、核磁等手段對(duì)各中間體和目標(biāo)化合物進(jìn)行鑒定。 結(jié)果：按照設(shè)計(jì)的路線合成了ON01910.Na，并通過(guò)1H-NMR和MS-ESI(m/z)對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了初步確認(rèn)。另外，對(duì)工藝中一些反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。 ON01910.Na：白色固體，mp.173-177℃。 結(jié)論：完成了ON01910.Na的合成。優(yōu)化了合成工藝，實(shí)驗(yàn)所用原料廉價(jià)易得，條件溫和，操作簡(jiǎn)便。
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【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1729878